Kobilka's plaatje van receptoreiwit in actie.

De Nobelprijs voor scheikunde gaat dit jaar naar Robert Lefkowitz en Brian Kobilka. Zij ontdekten hoe de G-eiwitgekoppelde receptoren in elkaar zitten, die grotendeels verantwoordelijk zijn voor het doorgeven van externe prikkels aan levende cellen.

Opvallend is dat de laureaten van huis uit geen van beiden chemici zijn, maar artsen.

Lefkowitz, tegenwoordig verbonden aan het Duke University Medical Center, begon al in 1968 aan dat onderzoek toen hij bij de National Institutes of Health zijn militaire dienst uitzong. Door hormonen te labelen met jodiumisotopen wist hij een aantal receptoreiwitten te pakken te krijgen, waaronder de bèta-adrenergische receptor die reageert op adrenaline.

Begin jaren 80 huurde hij Kobilka in met de opdracht om het gen voor die bèta-adrenergische receptor te vinden. Dat was toen nog een stuk lastiger dan nu maar met enig kunst- en vliegwerk lukte het. Uit de DNA-volgorde kon Kobilka vervolgens afleiden hoe het receptoreiwit er ongeveer uit moest zien. Om te beginnen zaten er 7 lange hydrofobe spiralen in verwerkt, en logisch was dat die parallel aan elkaar door het celmembraan heen zouden moeten steken.

Dan moest het dus opvallend veel lijken op rhodopsine, een lichtreceptor in het netvlies waarvan de structuur al eerder was achterhaald. Daar zaten ook 7 van die spiralen in.

Als twee receptoren met totaal verschillende functies er op moleculair niveau hetzelfde uitzagen, dan konden er nog meer dubbelgangers zijn.

Bekend was dat zowel adrenergische receptoren als rhodopsine samenwerken met zogeheten G-eiwitten binnen de cel (voor de ontdekking van die eiwtten hebben Alfred Gilman en Martin Rodbell al in 1994 een Nobelprijs voor geneeskunde gekregen!). Er waren nog een stuk of 30 andere receptoren bekend die ook met die G-eiwitten werkten. En inderdaad: nader onderzoek leerde dat al die eiwitten sprekend op elkaar leken.

Er waren er nog veel meer. Inmiddels zijn bijna 1.000 menselijke genen bekend die voor zulke G-eiwitgekoppelde receptoren coderen. De helft zit in het reukorgaan, eenderde reageert op diverse hormonen, anderen zitten in het oog of op de tong en van een stuk of 100 is de functie nog onbekend.

Ook is nu duidelijk dat ongeveer de helft van alle bekende geneesmiddelen op zo’n receptor inwerkt.

Als klap op de vuurpijl is het Kobilka vorig jaar gelukt om via röntgenkristallografie een plaatje te maken van de bèta-adrenergische receptor op het moment dat hij een hormoon bindt aan de ene kant van een celmembraan en een G-eiwit aan de andere.

bron: nobelprize.org

Onderwerpen