De fosfaatgroepen zijn hier rood, de gemankeerde helix groen

Fosforyleer een paar aminuzuren in een eiwit dat normaal niet wil vouwen, en het vouwt ineens wél. Dat is dus óók een manier om bepaalde eiwitten onschadelijk te maken, melden Canadese onderzoekes in Nature.

Het werkt uiteraard alleen wanneer zo’n eiwit ‘intrinsiek wanordelijk’ is en zijn werk alleen kan doen in ongevouwen of slechts gedeeltelijk gevouwen toestand. Slechts een klein percentage van de menselijke eiwitten werkt zo, maar daar zitten er wel een paar tussen met belangrijke regelfuncties.

Julie Forman-Key en collega’s van de University of Toronto bestudeerden 4E-BP2, een eiwit dat de productie van ándere eiwitten afremt door zich aan weer een ander eiwit genaamd eIF4E te binden. Bekend was al dat de sterkte van die laatste binding, en dus de effectiviteit van 4E-BP2, afneemt naarmate meer aminozuurbouwstenen van 4E-BP2 worden gefosforyleerd, dus voorzien van een PO43--groep. Maar onduidelijk was hoe dit kwam.

Structuurbepalingen met kernspinresonantie (NMR) hebben dit nu opgehelderd. Als geheel is 4E-BP2 intrinsiek wanordelijk, maar een klein stukje kan zich wél opvouwen tot een spiraalvorm. En die spiraal bindt eIF4E.

Worden de threoninebouwstenen op de plaatsen 37 en 46 in de eiwitketen echter gefosforyleerd, dan blijkt het hele eiwit ineens wél in een 3D-structuur te worden gedwongen. En zolang het in die vouwing zit, kan het spiraalstructuurtje niet meer ontstaan en eIF4E niet meer worden gebonden.

Op dat moment is de 3D-structuurvorming nog niet zo stabiel; de affiniteit voor eIF4E wordt ‘slechts’ een factor 100 lager. Maar worden ook alle andere aminozuurresten gefosforyleerd die daarvoor in aanmerking komen, dan stabiliseert dat de ‘nieuwe’ structuur dusdanig dat die factor 100 een factor 4.000 wordt.

Volgens de onderzoekers is het voor het eerst dat een dergelijk mechanisme in de natuur wordt waargenomen. Maar mogelijk komt het vaker voor.

En inmiddels wordt gezocht naar andere moleculen die hetzelfde of precies het omgekeerde effect hebben op dit of een ander eiwit, en die dus wellicht potentie hebben als geneesmiddel.

bron: C&EN