Een klein gedeelte van het eiwit MCL-1, dat uiteenlopende tumorcellen beschermt tegen chemotherapie, blijkt de ideale inhibitor voor het hele eiwit. Dat ontdekten onderzoekers van het Dana-Farber Cancer Institute (Boston, VS) tot hun eigen verrassing. Hun verhaal verscheen zojuist op de website van Nature Chemical Biology.

MCL-1 behoort tot de BCL-2 familie van eiwitten, die samen het proces van geprogrammeerde celdood (apoptose) regelen. Sommige van deze eiwitten bevorderen de celdood, andere (waaronder MCL-1) remmen het proces juist. Normaal horen beide effecten elkaar in evenwicht te houden, maar veel tumorcellen hebben de neiging om extra veel MCL-1 te produceren als zelfbescherming.

Volgens laatste auteur Loren Walensky wordt steeds duidelijker dat dit een kritische factor is bij een groeiende waslijst van kankers, waaronder leukemie, lymfoom, multiple myeloom, melanoom en enkele zeer agressieve vormen van borstkanker.

Bekend is dat een klein, spiraalvormig fragment van BCL-2 eiwitten cruciaal is voor de interactie tussen de pro-apoptotische en anti-apoptotische leden van de familie. Dit zogeheten BH3-domein wordt ook wel het ‘death domain’ genoemd.

Eerder ontdekte Walensky al dat je zo’n BH3-domein kunt losknippen en chemisch een beetje versterken, en dat het dan als inhibitor dient voor de anti-apoptotische BCL-2’s. Met synthetische nabootsingen van de BH3-vorm lukt het ook, en daar worden al voorzichtig klinische proeven mee gedaan. Alleen blijken zulke medicijnen niet specifiek te zijn voor één bepaalde BCL-2: meestal blokkeren ze drie of meer verschillende, wat vragen is om bijwerkingen.

Vandaar dat Walensky en promovendus Michelle Stewart op zoek gingen naar een BH3-domein dat selectief MCL-1 blokkeert. Screening van een groot aantal domeinen uit even zo vele BCL-2 eiwitten leverde de verrassende conclusie op dat er maar eentje perfect op het BH3-domein van MCL-1 past. En dat is een tweede exemplaar van precies datzelfde BH3-domein.

Of Moeder Natuur dit bewust zo heeft geregeld is niet duidelijk, maar het zou best kunnen.

In vitro hebben de onderzoekers al laten zien dat je kankercellen, die resistent zijn (geworden) tegen chemotherapie, daar alsnog gevoelig voor kunt maken door ze dit BH3-domein toe te dienen. De resistentie tegen apoptose gaat dan verloren.

Inmiddes is min of meer duidelijk wat de achterliggende moleculaire mechanismen zijn, en welke onderdelen van het domein je exact moet imiteren als je MCL-1 met een synthetisch molecuul wilt uitschakelen.

bron: Dana-Farber Cancer Institute

Onderwerpen