Een overschot aan dopamine gaat ten koste van je beslisvaardigheid. Maar waarom precies? Het UMC Utrecht zoekt het antwoord bij ratten met de nieuwste chemogenetische technieken.

Patiënten die lijden aan een bipolaire stoornis of verslaving zijn vaak slechte beslissers. Belonin­gen op de korte termijn winnen het daarbij van langetermijnbelangen. Het resultaat is ongezond, zelfdestructief gedrag. ‘We weten dat dit soort negatieve beslissingen soms samenhangen met een hoog dopaminegehalte in de hersenen’, vertelt Jeroen Verharen, promovendus bij het Brain Center Rudolf Magnus van het UMC Utrecht. ‘We zien het ook bij parkinsonpatiënten die dopamine-vervangende therapie krijgen. Maar het precieze onderliggende mechanisme is nog onbekend.’

Optische techniek

Verharen onderzoekt de invloed van dopamine op beslisvaardigheid bij ratten. Dat doet hij met een zogeheten operando-opstelling. De ratten hebben toegang tot twee pedaaltjes. Als ze daarop drukken, dan volgt soms een suikerbeloning. Bij een van die pedaaltjes is de succeskans groter. Rat­ten leren snel welke dat is. Maar opeens keren de kansen, het andere pedaaltje wordt dan kansrijker. Verharen meet hoe lang het duurt voordat ratten hun gedrag aanpassen. ‘In feite willen we ontdekken welke leerstrategie ze gebruiken. Worden ze gedreven door de beloning, of door de angst voor straf?’

‘Het lijkt erop dat ze niet leren van hun fouten’

Verharen gebruikt de nieuwste optische technieken om lokale hersenactiviteit te meten. Zijn ratten dragen genen in hun hersencellen die coderen voor fluorescente eiwitten die zijn gekoppeld aan een cal­ciumbindend eiwit. In actieve toestand geven de hersencellen licht. Dat detecteer je via optische vezels die zijn ingebracht in een door dopamine gestuurde hersenkern, de ventral tegmental area of VTA, die een belangrijke rol speelt bij leren en bij motivatie.

‘Het is één ding om de hersenactiviteit te ‘lezen’ tijdens motivatiegestuurd leren,’ zegt Verharen, ‘maar de volgende stap is die activiteit te sturen.’ Dat kan met DREADD: designer receptors exclusively activated by designer drugs. Met die techniek kunnen wetenschappers bepaalde hersencellen tijdelijk activeren of inactiveren door een specifieke ligand toe te dienen. ‘Daar­door kunnen we de beslisvaardigheid van ratten bestuderen met en zonder overactieve dopamineneuronen.’

Mechanistisch

Het klinkt als enge sciencefiction: via genomics nieuwe receptoren inbrengen in de hersenen van een patiënt, en die vervolgens activeren met designerdrugs. ‘Dat is natuurlijk niet wat we in gedachten hebben’, lacht Verharen. ‘Voorlopig gebruiken we deze techniek alleen om op een heel mechanistisch niveau te onderzoeken wat er fout gaat in de hersenen van mensen met deze aandoeningen. Hoe een overvloed aan dopamine hun beslisvaardigheid beïnvloedt en roekeloos gedrag veroorzaakt. Komt dat door een afwijking in hun beloningsleren? Of leren ze niet van hun fouten?’

Dierexperimenten en computermodellen suggereren dat het laatste het geval is. Dat lijkt ook de conclusie van studies bij mensen, maar tot nu toe heeft niemand dat experimenteel kunnen aantonen. ‘Mijn onderzoek is een stapje in de goede richting’, zegt Verharen. Uiteindelijk hoopt hij zijn dopamine-gerichte aanpak te combineren met onderzoek naar de rol van de prefrontale cortex.

‘Ik vind het fascinerend’, concludeert Verharen, ‘om te ontdekken dat je complex menselijk gedrag kunt beschrijven als functie van relatief simpele processen in de hersenen. Dat het gedrag een onderliggende structuur heeft die we op een heel fundamentele manier kunnen modelleren en bestuderen. En dat we daar wellicht ooit patiënten mee kunnen helpen.’