Ook het aangeboren immuunsysteem kan ‘leren’ van infecties. Dat betekent dat je het kunt helpen gerichter zijn werk te doen. Mihai Netea kreeg er onlangs een Spinozapremie voor. ‘Daardoor kunnen we nu wat risicovoller onderzoek gaan doen.’

Voor ingewijden kwam het niet geheel onverwacht, maar zelf noemt Mihai Netea (48) het ‘een grote verrassing en een grote eer’. Het tekent de bescheiden Nijmeegse hoogleraar. Dit najaar kreeg hij de Spinozapremie, de hoogste wetenschappelijke onderscheiding in Nederland, voor zijn werk aan het aangeboren immuunsysteem.

Netea is van geboorte Roemeen, maar woont nu al ruim 20 jaar in Nederland. Hij spreekt vlekkeloos Nederlands, met een licht zangerig accent, in kleurrijke en weldoordachte volzinnen. Hij praat rustig, glimlacht veel, neemt uitgebreid de tijd voor zijn technische verhaal. ‘Zeg het meteen als ik te snel ga’, maant hij.

Hoe zat het ook alweer met het aangeboren immuunsysteem?

‘Dat is de afweer die is gebaseerd op de werking van bepaalde types witte bloedcellen. Monocyten en macrofagen vallen ziekteverwekkers aan en maken ze onschadelijk door ze in te kapselen. Ze werken aspecifiek- en ze werken al meteen na een infectie. Daarnaast heb je het verworven immuun-systeem. Dat werkt met specifieke antistoffen en meerdere typen T-cellen, waaronder T-geheugencellen- lymfocyten die zich infecties als het ware kunnen herinneren. Bij een eerste infectie duurt het even voor deze afweer op gang komt, maar als je een tweede keer in aanraking komt met dezelfde ziekteverwekker, is het systeem meteen paraat. Daarop is ook het principe van vaccinatie gebaseerd.’

Maar jij hebt ontdekt dat de scheidslijn niet zo scherp is.

‘Inderdaad. De cellen van het aangeboren immuunsysteem blijken zich ook infecties te kunnen herinneren, en daardoor een tweede keer sneller te reageren. Het aangeboren immuunsysteem rijpt dus. Dat verklaart ook hoe de afweer van ongewervelde dieren zich aanpast na infecties, ook al hebben ze geen verworven immuunsysteem met T-cellen en antistoffen.’

Hoe werkt dat ‘geheugen’?

‘Bij een eerste infectie verandert er iets in de afstemming van het DNA van de monocyten. Daardoor worden sommige sets van genen bij een tweede infectie gemakkelijker afgelezen. Bijvoorbeeld genen die coderen voor bepaalde ontstekingseiwitten. Die afstemming gaat via epigenetische mechanismes. Onder andere histonmodificatie en methylering, maar ook puur de vouwing van het DNA. Hoe losser het gevouwen is, hoe gemakkelijker de genen kunnen worden afgelezen. Na een eerste infectie blijft het gevouwen DNA een beetje ‘open’ staan. Maar dat is een tijdelijk effect. De verworven immuniteit duurt soms wel een leven lang, maar deze trained innate immunity, of TI, houdt een paar maanden aan.’

In mijn hart ben ik gewoon dokter

Wat kun je daar dan mee in de kliniek?

‘Je kunt het immuunsysteem tijdelijk een steuntje in de rug geven, bijvoorbeeld door verschillende vaccinaties met elkaar te combineren. Vaccinaties die beide types immuniteit versterken. TI is weliswaar tijdelijk, maar kan mensen helpen een bepaalde kwetsbare periode te overbruggen, bijvoorbeeld na een zware operatie. Of je kunt mensen in risicogroepen, bijvoorbeeld ouderen of mensen met een verlaagde afweer, regelmatig vaccineren met een vaccin dat TI stimuleert.’

Aan wat voor vaccins moeten we dan denken?

‘Bijvoorbeeld aan het BCG-vaccin, een tuberculosevaccin dat al heel lang wordt gebruikt. Kinderen die daarmee worden ingeënt in ontwikkelingslanden, hebben de helft minder kans te overlijden aan andere infecties, zoals longontsteking. Het was nooit duidelijk waardoor dat komt. Wij hebben ontdekt dat TI daarbij een rol speelt. We willen nu gaan kijken of het BCG-vaccin misschien de respons op andere vaccins verbetert. En of het op zichzelf misschien risicogroepen kan beschermen tegen infecties. Daarom willen we nu een BCG-trial starten bij ouderen, bij wie klassieke vaccinaties vaak niet goed werken. Stel dat je een daling van 30 of 40 % van de infecties kunt realiseren… Dat zou geweldig zijn.’

Zijn er ook andere toepassingen?

‘Over een paar jaar hopen we epigenetische remmers en regulatoren te hebben ontwikkeld om TI te kunnen sturen. Ook bij chronische schimmelinfecties, zoals met Candida, blijkt TI belangrijk. We onderzoeken nu of de combinatie van antischimmelmiddelen en immuuntherapie kan helpen. Maar dat is nog wel een ingewikkeld verhaal. Er zijn verschillende vormen van Candida-infecties. Chronische slijmvliesinfecties, systemische infecties, en de ‘gewone’ vaginale infecties. Die blijken te werken via verschillende pathways. Als je wilt weten of je TI moet remmen of juist versterken, dan moet je eerst weten wat de onderliggende genetische en immunologische factoren zijn.’

Het gesprek wordt even onderbroken doordat een collega van Netea de kamer binnenloopt. Hij vindt het vervelend te moeten storen, maar móet even iets tussendoor vragen. Hij heeft een patiënt met een uiterst zeldzame immunologische aandoening in de polikliniek – zo zeldzaam dat Netea er nog nooit van heeft gehoord. De collega wil graag even sparren. De technische termen vliegen over de tafel. Ze concluderen dat het zinnig is om een paar immunologische tests te doen om een mogelijke immuundeficiëntie te ontrafelen.

Doe je vaak zulk direct klinisch werk?

‘Ja, ik ben allereerst clinicus. Qua tijd misschien niet, maar in mijn hart ben ik gewoon dokter. Ik besteed nog altijd 20 % van mijn tijd aan patiëntenzorg op de poli. Gewone infectieziektes, maar toch vooral zeldzame immuundeficiënties.’

Is het bij kwetsbare groepen niet juist gevaarlijk om regelmatig hun TI te stimuleren?

‘Je wilt natuurlijk niet continu een overmatige TI-respons hebben. Dan kun je auto-immuunziektes krijgen. Je wilt het dus doseren. En soms is het juist andersom. Bij atherosclerose (aderverkalking, red.) is TI juist te sterk geactiveerd- daarbij zou je het juist willen remmen. Het idee is dat we, nu we weten dat TI bestaat, kunnen kijken hoe het precies werkt en hoe we het in ons voordeel kunnen inzetten. Soms door het te stimuleren, soms door het te remmen.’

En daar kun je de € 2,5 miljoen van de Spinozapremie goed voor gebruiken.

‘Jazeker. De belangrijkste dingen, die zouden we toch wel gedaan hebben. Maar nu kunnen we een heleboel dingen veel beter en veel sneller doen. En veel meer op de details ingaan. Soms zijn details heel belangrijk. Maar het is vooral fijn dat we nu dankzij dat geld de vrijheid hebben om eens wat meer risicovol onderzoek te doen. Risicovol in de zin van dat je buiten de gebaande paden kunt gaan, terwijl je niet zeker weet of er wel een bruikbaar resultaat uitkomt. Dat soort onderzoek krijg je tegenwoordig heel moeilijk gefinancierd. Alles moet direct toepasbaar zijn. Terwijl veel grote ontdekkingen, inclusief degene die we nu dagelijks toepassen in de kliniek, voortkomen uit toevallige ontdekkingen.’

Toch mogen bijvoorbeeld patiëntenverenigingen steeds vaker meebeslissen over de besteding van onderzoeksbudgetten…

‘Ja, daar ben ik geen voorstander van. Die verenigingen, met alle respect, kennen niet de cutting edge van de wetenschap. Ikzelf ook niet, trouwens, op de meeste vlakken. We moeten allemaal onze limiet kennen, en soms gewoon vertrouwen hebben in onderzoekers die een plan hebben. Ik zit vrij goed, ik doe onderzoek dat vrij snel toepasbaar is, maar ook basale onderzoekers willen uiteindelijk kennis vergaren die voor ons allemaal is. Tien jaar geleden was onderzoek naar histonvorming en methylering nog een beetje vergezocht. Maar moet je nu eens kijken hoeveel bedrijven er bezig zijn met de rol van epigenetica bij kanker.’

Een goede sfeer is veel beter voor je werk

Waarom heb je in 1994 eigenlijk voor Nijmegen gekozen?

‘Dat kwam door één persoon, Jos van der Meer, die mij hierheen heeft gehaald. Hij heeft hier de afdeling interne geneeskunde en infectieziekten opgebouwd, op een fantastische manier. Nijmegen is nu een van de beste plekken in Europa. Waar dat aan ligt? Er heerst een goede sfeer. Het zijn steengoede mensen, maar het zijn ook áárdige mensen. Dat is cruciaal. Als je allemaal zure mensen bij elkaar zet, dan komt daar nooit iets bijzonders uit. Een goede sfeer is absoluut veel beter voor je werk, ook in de omgang met studenten. Dus ik werk niet met mensen die niet aardig zijn, zo simpel is het. Maar ik ben er trouwens van overtuigd dat de meeste mensen van nature aardig zijn. Als je een goede sfeer opbouwt in je instituut, een bepaalde cultuur, dan zullen de meeste mensen daar wel in passen.’

Dus je ziet jezelf niet zo snel vertrekken naar bijvoorbeeld Londen of Harvard?

‘Waarom zou ik? Het enige wat ze daar wel waarschijnlijk méér hebben is geld. Dat kan wel handig zijn, ja.’ Hij lacht hartelijk. ‘Maar hier in Nijmegen heb ik nu zo veel opgebouwd, met vrienden en collega’s. En met de Spinozapremie kan ik voorlopig vooruit. Wat zou ik nou nog meer willen? De kwaliteit van leven is hier heel hoog. Mijn kinderen zijn hier ook heel blij op school, ik kan lopend naar mijn werk, en hier vlakbij heb je de prachtigste heuvels en bossen.’ Hij is even stil. ‘Maar zeg nooit nooit.’

Nee?

‘Nee. Als er ooit een universiteit komt die zegt: wij gaan nu vol inzetten op TI, wij gaan er een apart instituut voor oprichten, er heel veel fondsen voor beschikbaar stellen… Dan heb je bijna de plicht om dat te doen. Om te zorgen dat er zo snel mogelijk toepassingen komen, dat dit naar de kliniek komt. Dat patiënten er beter van worden.’