Coverillustratie van Angewandte.

Van de ongevaarlijke delen van het choleratoxine kun je een inhibitor maken die precies past op de toxische variant. Vuur met vuur bestrijden, noemen onderzoekers uit Leeds en Wageningen het in Angewandte Chemie dat er het felbegeerde predikaat 'Very Important Paper' aan mee gaf.

Dat choleratoxine bestaat uit zes eiwitten: een centrale, toxische A-unit en vijf niet-toxische B-units die daar als een soort bloemblaadjes omheen zitten. De B-units binden zich aan glycolipiden op het celmembraan van darmepitheelcellen, waarna het toxine door endocytose de cel in wordt gezogen.

Het idee van W.Bruce Turnbull, Han Zuilhof, Tom Wennekes en collega’s is nu om een onschadelijke variant van dit toxine om te bouwen tot inhibitor. Qua afmetingen past die dan alvast precies op het échte toxine, en verder hoef je alleen nog te zorgen voor een betere hechting dan aan dat darmepitheel.

Dat blijkt te bereiken door de A-unit helemaal weg te laten en de genetische code voor de B-units dusdanig te wijzigen dat de bindingsplekken voor glycolipiden vervallen. Dat laatste is een kwestie van één tryptofaanbouwsteen vervangen door glutaminezuur.

De volgende modificatie is chemisch. De eiwitketen van elke B-unit eindigt met een threoninebouwsteen die naar buiten steekt, en daar kun je met een paar kunstgrepen een exacte kopie van de saccharidenstaart van die glycolipiden aan bevestigen. De lengte van het verbindingsstuk vraagt enige aandacht maar dan heb je ook een inhibitor waar het toxine ideaal op past.

Proeven in vitro tonen aan dat het prima werkt; in vivo moet het nog worden uitgeprobeerd..

Volgens de auteurs is de synthese van die oligosacchariden de enige echt gecompliceerde stap. De productie van de gemodificeerde B-units kun je prima aan een bacteriecultuur overlaten, ook op industriële schaal, en het vastmaken van de staarten is relatief eenvoudig.

De belangrijkste conclusie is dan ook dat deze productiemethode voor ingewikkelde inhibitoren zeker potentie heeft, waarschijnlijk ook voor vele andere toxines.

bron: WUR, Angewandte

Onderwerpen