APP.

Amyloïde-precursoreiwit is eigenlijk een ijzeroxidase, en alzheimer komt door vergiftiging van dit essentiële enzym door een overmaat aan zink. Om alzheimer af te remmen moet je dus die zinkionen uit de hersenen zien te krijgen, zo valt op te maken uit een artikel dat deze week in Cell verschijnt.

Het zou in elk geval verklaren waarom ophoping van Fe2+ in neuronen een typisch alzheimersymptoom is, en hoe het komt dat de eiwitplaques in de hersenen, die uit dat precursoreiwit ontstaan, relatief veel Zn2+ bevatten.

Tot nu toe is van APP eigenlijk alleen bekend dat het een membraaneiwit is, en dat bij afbraak van dit eiwit de amyloïde bèta-peptiden vrijkomen waar de alzheimerplaques uit worden gevormd. Waar dit eiwit verder voor dient is eigenlijk een raadsel. Heel wat alzheimeronderzoek steunt op de hypothese dat het helemaal geen belangrijke functie vervult en dat je dus rustig kunt proberen om het bijbehorende gen uit te schakelen.

Onderzoekers van de universiteit van Melbourne denken nu dat dit toch iets te kort door de bocht is. Volgens hen is de werking van APP vergelijkbaar met die van ceruloplasmine, een ijzeroxidase dat in bloed voorkomt. Het katalyseert de oxidatie van (toxisch) Fe2+ naar (onschadelijk) Fe3+, en zorgt tegelijk dat de ijzerionen buiten de cel worden geloosd.

Bij genetisch gemodificeerde muizen, die geen APP aanmaken, blijkt dit mechanisme inderdaad niet meer te werken. Deze muizen zijn dan ook overgevoelig voor een overmaat aan jzer in hun voer.

De volgende ontdekking is dat de structuur van de actieve site in APP, dus de eigenlijke katalysator, zeer gevoelig is voor inhibitie door Zn2+.

De onderzoekers suggereren nu dat er een koppeling moet bestaan tussen de Fe2+-concentratie in de neuronen en de productie van APP-eiwit dat die Fe2+-ionen wegwerkt. Normaal houden die twee elkaar netjes in evenwicht. Is echter meer Zn2+ aanwezig dan anders, dan komt dat APP niet meer aan zijn werk toe. Wordt het vervolgens ongebruikt weer afgebroken, dan hoopt een deel zich op in de vorm van plaques waar het zink als het ware in blijft hangen. En dat zink kan dan weer de volgende batch APP vergiftigen: het proces versterkt dus zichzelf, met steeds enstigere alzheimer als resultaat.

De volgende, bijzonder interessante vraag is dan waar de overdosis zink in eerste instantie vandaan komt. En, uiteraard, wat je er tegen kunt doen.

bron: Cell Press

Onderwerpen