Malariaparasieten kun je opgesloten houden in hun gastheercel met een korte synthetische eiwithelix die je stabiliseert met dibroomxyleen. En met zulke inhibitoren kun je wellicht nog veel meer leuke dingen doen, schrijven Amerikaanse onderzoekers in het Journal of the American Chemical Society.

Volgens laatste auteur Doron Greenbaum, van de University of Pennsylvania, is het voor het eerst dat het lukt om met zo’n ‘alfa-helix’ een protease-enzym te remmen. Tot nu toe werd algemeen aangenomen dat dit structuurelement er inherent ongeschikt voor was en dat je beter een 'bèta-sheet’ kon gebruiken.

Het protease in kwestie is een calpaïne, een enzym dat wordt geactiveerd door calciumionen. Veel is er niet over bekend maar er zijn aanwijzingen dat calpaïnes een rol spelen bij een hele reeks aandoeningen, van spierdystrofie tot aids en kanker. En, naar nu blijkt, ook bij de exit van malariaparasieten die op zoek willen naar een nieuwe behuizing.

Met röntgenkristallografie bestudeerden Greenbaum en collega’s de structuur van calpastatine, een natuurlijk eiwit dat calpaïnes remt. Daar kwam uit dat calpastatine de actieve plek van calpaïne opvult met een kleine alfahelix.

Met alleen die alfahelix zonder de rest van het calpastatine moest het dus ook werken. Alleen is zo’n losse helix van zichzelf niet stabiel. Vandaar de crosslinker: dibroom-m-xyleen, een klein organisch molecuul dat aan elk broom-uiteinde een cysteïnegroep uit de peptideketen kan binden.

De combinatie blijkt zich inderdaad te gedragen zoals ‘echt’ calpastatine: het bindt aan calpaïnes en stelt die buiten gevecht. Andere proteases worden met rust gelaten, wat zou kunnen betekenen dat de bijwerkingen beperkt blijven.

Greenbaum vermoedt dat je op vergelijkbare wijze ook allerlei andere alfahelices moet kunnen stabiliseren, die je dan weer kunt inzetten als inhibitor tegen andere proteases.

bron: University of Pennsylvania

Onderwerpen