Chemici roemen de elegantie van de Nobelprijswinnende metathesekatalysatoren. Helaas gaan ze nog te snel stuk om in de industrie tot volle wasdom te komen.

“Door het Nobel­ prijs­ onder­ zoek hoeven we niet meer eerst een soort soepje te koken”, stelt de Gentse prof. Francis Verpoort. “En we zijn niet meer zo afhankelijk van het toeval”, vult de Amsterdamse hoogleraar Piet van Leeuwen aan. Beide onderzoekers her­ inneren zich de tijd nog dat voor metathesereacties alleen nog mysterieuze mengsels bestonden waarvan niemand precies wist hoe ze bij moleculaire part­ nerruil hun reactieversnellende werk deden.

Met een soort black box-methode maakten onderzoekers al vanaf de jaren zestig metathesekatalysatoren. “Je voegde wat alcoholen toe, of leidde stikstof of zuurstof over oxides van molybdeen en speelde met de temperatuur”, vertelt Van Leeuwen. “In het bijzonder bij rutheenkatalysatoren kon de incubatie soms wel twee dagen duren.”

Mysterieuze metathesekatalysemengsels werden in het lab overbodig door de ontwikkeling van de Nobelprijswinnende katalysatoren. Deze metaalcomplexen met allerlei goed gedefinieerde functionele organische groepen koop je nu gewoon in een potje. De namen van twee van de drie Nobelprijswinnaars van dit jaar kan niemand die ermee werkt zijn ontgaan. In de catalogus staan ze vermeld als Schrock- of Grubbskatalysatoren. Met deze katalysatoren kunnen organisch chemici op oneindig veel manieren moleculaire partnerruil uitvoeren. Metathese, een van de weinige fundamenteel nieuwe organische reacties van de afgelopen veertig jaar, is namelijk een reactie waarin twee helften van een molecuul op de dubbele binding doorgeknipt worden om vervolgens met een deel van het andere molecuul door het leven te gaan.

Mooie mix

De Amerikaan Richard Schrock kwam in 1990 als eerste met een goed bruikbare en duidelijk gedefinieerde metathesekatalysator, een molybdeenalkylideencomplex. De Amerikaanse Robert Grubbs volgde in 1992 met een katalysator met ruthenium in het hart die ook in lucht stabiel is. De katalysatoren waren het resultaat van een mooie mix van rationeel ontwerp op basis van kennis van het reactiemechanisme en creatief uitproberen, meent Van Leeuwen.

“Ik vind de Grubbs-kat echt een beauty: het olefine past er mooi in, bijna zoals het sleutel-slotprincipe bij enzymen”, stelt de Vlaamse Bert Weckhuysen, die in Utrecht hoogleraar is. “Bijzonder is dat de moderne katalysatoren rond het actieve metaal een coördinatieplaats beschikbaar hebben om een carbeen tijdelijk te parkeren tijdens de reactie om vervolgens op het actieve centrum een reactie met het volgende molecuul aan te gaan.”

“Dat levert een bijzonder elegante reactie rond het metaalatoom op”, vindt ook prof. Chris Kruse, discovery programmamanager bij Solvay Pharmaceuticals in Nederland. Handig is bovendien dat die reactie goed blijft verlopen als je allerlei variaties aanbrengt in de zijgroepen van de reagerende moleculen. “Dat was echt een doorbraak bij het maken van nieuwe stoffen voor de stoffenbibliotheken voor geneesmiddelenonderzoek.”

“Toen Grubbs ons de juiste procedure voor de synthese van de katalysator in 1995 had gefaxt, hebben we meteen uitgeprobeerd of die katalysator zijn werk ook deed als je het substraat aan een drager had vastgezet”, herinnert Kruse zich. “Mijn oud-collega Jan van Maarseveen mailde me vorige week nog dat ik destijds ‘topidee’ had geschreven op zijn voorstel om dit uit te proberen. Voor mij was meteen duidelijk dat het een heel nieuwe reactie was met heel nieuwe mogelijkheden.” Inmiddels zit metathese bij elke farmaceutisch bedrijf in het standaardpakket.

Niet wijdverbreid

In de chemische procesindustrie is de toepassing van de Schrock- en Grubbs­ katalysatoren nog niet zo wijdverbreid, al wordt metathese met traditionele eenvoudige katalysatoren al veertig jaar toegepast, bijvoorbeeld bij de productie van verscheidene alkenen en polymeren. Er verrijzen ook nog nieuwe fabrieken die de metathesereactie gebruiken met traditionele heterogene katalysatoren als wolfraamoxide op siliciumoxide, bijvoorbeeld voor de productie van propeen uit etheen en 2-buteen.

De Nobelprijswinnende katalysatoren gaan nog te snel kapot voor toepassing in de bulkchemie wanneer de substraten functionele zijgroepen hebben. Een katalysator die in zo’n geval maar honderd keer een reactie kan katalyseren, is voor de bulkchemie echt te duur, stelt Van Leeuwen. Verpoort beaamt dit: “De organische groepen gaan van het metaal af als je het geheel oxideert of reduceert voordat er opnieuw een reactie kan plaatsvinden. Het simpele wolfraamoxide is veel stabieler; veel makkelijker te regenereren.”

Wolfraamoxide kan met eenvoudige alkenen wel een miljoen keer zijn werk doen. “De Nobelprijswinnende metathesekatalysatoren moeten echter nog flink verbeteren voor ze in de buurt komen van die turn-over van een miljoen als ze werken met substraten met functionele groepen”, meent Van Leeuwen, die vermoedt dat er in de toekomst nog wel een keer stabielere metathesekatalysatoren gevonden worden.

Verpoort werkt zelf aan het verbeteren van de Grubbskatalysator. “Eigenlijk werken we voor Grubbs zelf. Als wij iets verbeteren, kan hij er namelijk geld mee verdienen, omdat zijn octrooien – Grubbs en zijn medewerkers hebben er zeker tachtig – breed gedefinieerd zijn.” Verpoort heeft een van de buitenste zesringen, die in de octrooien als R vermeld worden, door een alkylgroep vervangen. “Het is ons zo gelukt de sterische hinder te verkleinen en daarmee de activiteit op te krikken, terwijl de stabiliteit in orde blijft.”

In de fijnchemie zitten toepassingen van de Nobelprijswinnende katalysatoren er wel aan te komen, al zullen die nog niet toegepast worden om bestaande processen schoner te maken zolang de turn-over nog laag is. Van Leeuwen verwacht vooral toepassingen bij reacties die niet mogelijk zijn of te kostbaar zonder een selectieve goed gedefinieerde metathesekatalysator. Denk bijvoorbeeld aan de productie van ingewikkelde moleculen als feromonen, bepaalde medicijnen en geur- en kleurstoffen. Het Amerikaanse bedrijf van Nobelprijswinnaar Grubbs, Materia, heeft daar al een aantal voorbeelden van op zijn website staan. Dichter bij huis verwacht DSM binnenkort voor het eerst medicijnen in opdracht te gaan produceren die alleen via metathese te maken zijn.

Voor de productie van generische geneesmiddelen worden de Nobelprijswinnende katalysatoren wel al gebruikt, al houden bedrijven dit uit concurrentieoverwegingen geheim, vermoedt Kruse. “Dat kan haast niet anders. Macro-cyclische structuren, zoals verscheidene antibiotica, zijn met deze methode duidelijk efficiënter en milieuvriendelijker te produceren.”

Fransman

Het mechanisme van de moleculaire partnerruil werd als eerste beschreven in 1971 door de derde Nobelprijswinnaar, de Fransman Yves Chauvin, die niet bijzonder blij was met zijn prijs. Toch vinden Vlaamse en Nederlandse onderzoekers het terecht dat hij meedeelt in de Nobelprijs.

Er was ook een Nederlandse bijdrage aan de opheldering van het mechanisme, weet Van Leeuwen te melden. De Amsterdamse scheikundige Hans Mol, die inmiddels gepensioneerd is, bewees in 1967 met met isotopen gelabeld propeen dat het de dubbele binding is die breekt bij metathese en dat de zijgroepen blijven zitten. En dat was verrassend, want de dubbele bindingen zijn natuurlijk sterker dan de enkele, die bij dit soort reacties in tact blijven.

De Vlaamse Verpoort vindt het werk van Mol uit de jaren zeventig ook erg interessant. “De meeste mensen werkten toen met simpele alkenen en Mol zette een nieuwe stap door ook reacties te beschrijven met gefunctionaliseerde alkenen, namelijk oleochemicaliën. Dat is nu weer een hot topic. Met de Grubbskatalysator zijn namelijk plantaardige oliën meer geschikt te maken als brandstof.” Ook voor de productie van fijnchemicaliën is biomassa een interessantere grondstof geworden door metathese, meent Weckhuysen. “In moleculen uit biomassa zitten al mooie, waardevolle functionaliteiten die je nu kunt aanpassen, terwijl je uit aardolie alleen lange ketens haalt.”

www.nobelprize.org

www.materia-inc.com

http://pubs.acs.org/promo/nobel/2005/index.html