Antilichamen komen gemakkelijker in het hersenweefsel terecht als ze een lage affiniteit hebben voor een transportkanaal in de bloed-hersenbarrière. Door dezelfde antilichamen te koppelen aan een antilichaam met een hoge affiniteit voor Beta-secretase (BACE1), een drugsdoelwit voor alzheimer, is een alzheimerbehandeling in zicht, zo melden onderzoekers van biotechbedrijf Genentech uit San Francisco.

De antilichamen zijn gericht tegen het transporteiwit transferrine receptor (TfR). Deze receptor opent een molecuulkanaal in de bloed-hersenbarrière. Binding van de antilichamen aan de receptor opent het kanaal waardoor zij naar binnen kunnen.

De methode om antilichamen te richten tegen het TfR-eiwit zodat zij de bloed-hersenbarrière kunnen oversteken, is niet nieuw. Tot nu is echter het aantal antilichamen die de grens daadwerkelijk oversteekt minimaal. Een te hoge affiniteit voor TfR is het probleem, zo vermoedt hoofdonderzoeker Ryan Watts. Hierdoor laten de antilichamen niet los.

Om dit te bewijzen kregen muizen, in de in Science Translational Medicine gepubliceerde studie, antilichamen met een hoge of een lage affiniteit voor TfR intraveneus ingespoten. De antilichamen waren gemarkeerd met een Jodium isotoop. Hierdoor kon bepaald worden hoeveel er uiteindelijk in het hersenweefsel terechtkomen.

Het resultaat: ingespoten TfR-antilichamen met een hoge affiniteit kwamen uiteindelijk in lagere concentraties in het hersenweefsel voor dan de antilichamen met lage affiniteit, respectievelijk: 0,2 procent en 0.6 procent van de totale concentratie van 20mg/kg ingespoten antilichamen.

Door de antilichamen met een lage affiniteit te koppelen aan antilichamen met een hoge affiniteit voor BACE1, lukte het om de concentratie amyloïd-bèta (A-bèta) in de hersenen van Alzheimermuizen te verminderen.

Amyloïd-bèta is het hoofdingrediënt in de beruchte hersenplaques bij Alzheimerpatiënten en ontstaat door afbraak van het amyloïd precursor protein (APP). BACE1 is een van de drie enzymen die hier voor verantwoordelijk is.

Bloed-hersenbarrière is de scheiding tussen de bloedsomloop en hersenen. Deze barrière voorkomt bijvoorbeeld dat bacteriën het centrale zenuwstelsel infecteren.

De lage affiniteit van de antilichamen betekent wel dat je een veel hogere dosis moet toedienen, aldus William Pardridge, onderzoeker van het concurrerende biotechbedrijf ArmaGen in Santa Monica. Hierdoor liggen productiekosten veel te hoog en wordt het medicijn te duur.

Watts ziet dat anders en wil deze antilichamen ook testen voor andere targets in het centrale zenuwstelsel.

Bron: Science news

Onderwerpen