‘Fluor is een magisch element’, zegt farma-consultant Rob Young, voorheen werkzaam als chemicus bij GSK. ‘Fluor toevoegen is de eenvoudigste verandering die je kunt aanbrengen in de structuur van een geneesmiddel, maar het kan een zeer ingrijpend effect hebben.’ Ongeveer 40% van de nieuwe medicijnen en 25% van alle bestaande medicijnen bevatten fluor, waaronder bekende namen als cholesterolverlager atorvastatine (Lipitor) en antidepressivum fluoxetine (Prozac). Het nadeel is de chemie die erbij komt kijken – voor het maken van fluorkoolstofverbindingen zijn vaak agressieve, giftige reagentia of dure katalysatoren nodig. Bij deze reacties kan ook gefluoreerd afval ontstaan dat je volgens sommige definities kunt classificeren als polyfluoralkylstoffen (PFAS), de forever chemicals die momenteel onder de loep worden genomen door regulatoire instanties. 

Natuurlijk zijn chemici op zoek gegaan naar alternatieve methoden die de productie van gefluoreerde medicijnen, maar ook van landbouwchemicaliën, vergemakkelijken. ‘De wijze waarop fluor een onderdeel vormt van deze moleculen is inherent beperkt door de synthetische technieken die momenteel beschikbaar zijn’, zegt chemicus Julian West van de Texaanse Rice University. 

De kracht van fluor zit ‘m in het kleine formaat (niet veel groter dan waterstof) en de sterke elektronzuigende eigenschappen. Een fluoratoom kan de pKa en lipofiliciteit van een molecuul gunstig veranderen. ‘Zelfs als je het alleen maar aan een fenylring hangt … kan het effect op de werking behoorlijk ingrijpend zijn’, zegt Young. De aanwezigheid van een koolstof-fluorbinding kan ook metabole soft spots in medicijnen blokkeren; aangrijpingspunten die een medicijn in het lichaam afbreekbaar maken. ‘Als je een medicijn hebt dat fluor bevat, sluit je die metabole route af en blijft het medicijn gewoon langer circuleren in het lichaam’, aldus Tim Noël van de Universiteit van Amsterdam, die nieuwe fluoriseringsmethoden heeft ontworpen. 

De elektronzuigende eigenschappen waardoor fluor de werking van medicijnen kan verbeteren, maken het tegelijkertijd moeilijk om het in op precies de gewenste plek in je molecuul te introduceren. Er zijn een paar zeer oxidatieve commerciële reagentia waarmee je dit kunt doen. Een van de eerste was Selectfluor, een derivaat van de bicyclische tertiaire aminebase 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan dat een elektrofiele bron van fluor levert. 

Going with the flow 

West heeft een methode ontwikkeld om alkenen te hydrofluorineren onder mildere, redoxneutrale omstandigheden dan voorheen mogelijk was, met fluoralkylcarboxylzuren als startpunt. De reactie maakt alleen gebruik van een goedkoop ijzerzout, zoals ijzer(III)diacetaat, als fotokatalysator en een organische thiolwaterstofdonor. De reactie is aantrekkelijk omdat je deze nog in een laat stadium van de synthese van een bioactief molecuul kunt uitvoeren als die een alkeengroep bevat (wat vaak het geval is in tussenproducten van medicijnen), waardoor er minder fluorafval ontstaat in de eerdere stadia van een meerstapssynthese. Het enige nadeel is dat het fluoride altijd wordt toegevoegd aan de minder gesubstitueerde koolstof, vanwege de stabiliteit van het vrije radicaal dat wordt geproduceerd bij de alkeentoevoeging. 

‘Fluor blokkeert de metabole route van een medicijn’

Tim Noël 

Noël en collega’s, waaronder chemici bij AstraZeneca, ontwikkelen een andere methode. Zij ontdekten dat je in flowreactoren trifluormethylgroepen kunt toevoegen aan een zwavel-, stikstof- of zuurstofatoom met alleen een cesiumfluoridezout als fluorbron. Het trifluormethyl-heteroatoom motief zie je vaak terug in medicijnen. De reactie duurt slechts 10 minuten. ‘Omdat we werken in een packed bed reactor met een rijke fluoridebron, wordt het evenwicht onmiddellijk in de richting van het anion geduwd, dus de risico’s die gepaard gaan met het hanteren van giftige tussenproducten worden ook onmiddellijk aangepakt’, zegt Noël. Het voordeel ten opzichte van bestaande methoden is de on demand fluorisering waardoor er geen perfluoralkyl-precursorreagentia nodig zijn. ‘We hebben de CF₃-groep echt alleen in het laatst mogelijke stadium’, voegt hij toe. Dat beperkt verdere productie van gefluoreerd afval. 

Terug naar de bron 

Misschien wel de grootste doorbraak in fluorisering kwam in 2023, met een methode die teruggaat naar de bron van alle fluorhoudende reagentia: het mineraal vloeispaat of fluoriet, (CaF₂). Aan de Universiteit van Oxford besloot Véronique Gouverneur te zoeken naar een manier om het reactiever te maken. Het is onoplosbaar in water en organische oplosmiddelen en moet daarom worden behandeld met geconcentreerd zwavelzuur bij hoge temperatuur om het giftige waterstoffluoride te produceren. Alle fluorchemicaliën ontstaan uit deze gevaarlijke reactie. De methode van Gouverneur, ontwikkeld met collega’s van University College London en Colorado State University, is geïnspireerd op de biomineralisatie die plaatsvindt bij de vorming van tanden en botten. Ze combineerde vloeispaat met poedervormig kaliumwaterstoffosfaat (K₂HPO) in een kogelmolen en dit mechanisch-chemische proces produceerde twee nieuwe kristallijne fasen, K₃(HPO₄)F en K_2-xCa_y(PO₃F)_a(PO₄)_b. Het mengsel in poedervorm, door Gouverneur Fluoromix genoemd, kan bindingen maken tussen fluor en koolstof of zwavel. De groep van Gouverneur is erin geslaagd om vijftig verschillende fluorchemicaliën te maken door andere gehalogeneerde bindingen in één keer te vervangen. Daarbij stuitten ze ook op enkele beperkingen van de methode; het lukte bijvoorbeeld niet om fluorarenen te maken, die vaak voorkomen in medicijnen. 

‘Het is een flinke klus de fluorchemische industrie “eenvoudiger en duurzamer” te maken’

Véronique Gouverneur 

In haar Nature-paper van november 2024 schrijft Gouverneur ‘dat je nieuwe en veelgebruikte nucleofiele fluoriserende reagentia rechtstreeks uit CaF₂ kunt bereiden’. Deze nieuwe chemische methode behandelt vloeispaat met elektronaccepterend boorzuur (B(OH)₃) in aanwezigheid van oxaalzuur dat in staat is om het Ca²⁺-ion vast te houden. 

Spin-out bedrijf FluoRok uit Oxford richt zich nu op de verdere commercialisering van Fluoromix. Dat leidt mogelijk tot een enorme paradigm shift in de productie van fluorchemicaliën. Als je naar het bronmateriaal kunt gaan, is dat een enorm voordeel, zegt Noël. ‘Hoe minder tussenproducten, hoe minder problemen je hebt met het genereren van afval, dus dit is heel exciting.’ 

Gouverneur hoopt dat dit het begin is van een ontwikkeling naar een meer circulaire en duurzame fluorchemische industrie, waarin het niet alleen eenvoudig is om koolstof-fluorbindingen te maken, maar ook om ze te verbreken. ‘Het is een flinke klus deze industrie “eenvoudiger en duurzamer” te maken en een benadering waarbij al deze processen afzonderlijk worden bekeken is tijdrovend en veeleisend’, zegt ze. Een deel van de oplossing zal bestaan uit het ontwikkelen van manieren om fluorhoudende afvalstromen te gebruiken als fluorbron, want, zo waarschuwt Gouverneur, de vloeispaatvoorraden op aarde zijn eindig en raken snel uitgeput. 

Gevolgen voor het milieu 

Dit streven is vooral belangrijk gezien de milieu-impact en gezondheidsrisico’s van gefluoreerde verbindingen, met name perfluoroctaanzuur (PFOA) en perfluoroctaansulfonzuur (PFOS). Een ander, acuut giftig, gefluoreerd molecuul is trifluorazijnzuur (TFA), dat zeer persistent is in stromend water zonder dat er een afbraakroute bestaat. Recent onderzoek toonde aan dat medicijnen die trifluormethylgroepen bevatten, zoals fluoxetine (C₁₇H₁₈F₃NO), TFA afgeven wanneer ze worden afgebroken. ‘CF₃-groepen zijn erg populair [in medicijnen] omdat het is alsof je een beetje Teflon in je molecuul stopt’, zegt Young. Hoewel ze maar één polyfluorkoolstof hebben, behoren ze volgens sommige definities tot PFAS – zij het de kortst mogelijke vorm. 

Uiteindelijk zullen het chemici zijn die minder giftige routes voor fluoriseringsreacties ontwikkelen en oplossingen zoeken voor persistente gefluoreerde chemicaliën in het milieu. ‘Je ziet nu dat mensen nieuwe methoden ontwikkelen om moleculen te defluorineren’, zegt Noël. ‘Ik denk dat het probleem over een paar jaar is opgelost.’ Hij weet zeker dat het weglaten van fluor in medicijnen niet de oplossing is. De F blijft in farma.