Veel stofwisselingsziektes, ofwel metabole ziektes, zijn erfelijk. Maar er is maar heel weinig bekend over hoe genvariaties precies het functioneren beïnvloeden. Hans Waterham gaat daaraan vanuit een nieuwe UvA-leerstoel werken.

Erfelijke metabole ziektes moeten we voortaan ook gaan beschouwen als een groep aandoeningen, net als kanker. ‘Dat geeft een realistischer beeldvorming én hopelijk een eerlijker verdeling van onderzoeksgeld’, stelt Hans Waterham (52), hoogleraar functionele genetica van metabole ziektes aan de UvA. In februari hield hij zijn oratie.

‘Jaarlijks krijgen een paar honderd kinderen de diagnose van een ernstige erfelijke metabole ziekte’, vertelt Waterham, ‘en overlijden er zo’n tweehonderd kinderen aan. Dat is vergelijkbaar met kinderkanker. Maar toch hoor je hier veel minder over. En het onderzoeksbudget is maar een fractie van wat er naar kankeronderzoek toegaat.’ Met zijn nieuwe leerstoel wil Waterham daar verandering in brengen: ‘Een hoogleraarschap opent deuren, zeker bij fondsaanvragen.’

Om welke aandoeningen gaat het?

‘Het gaat om erfelijke aandoeningen van het metabolisme, dus van biochemische processen in het lichaam. Door een defect of afwijkend gen ontbreekt er een bepaald eiwit of enzym, of het werkt anders dan het zou moeten. Daardoor is er geen afbraak van bepaalde stoffen en hopen die zich op, wat schade kan veroorzaken. Tegelijk ontstaat er een tekort aan het betreffende product. Een voorbeeld is galactosemie, waarbij er geen afbraak is van galactose. Het hoopt zich op, waardoor hersenen en andere organen schade ondervinden.’

Is daar iets aan te doen?

‘Patiënten met galactosemie moeten levenslang een dieet volgen zonder galactose of lactose. Daarmee kunnen ze prima oud worden. Maar je moet er wel meteen vanaf de geboorte mee beginnen. Gelukkig komt die ziekte al vroeg aan het licht, want met de hielprik kun je hierop testen. Dat geldt ook voor zestien andere metabole aandoeningen in het hielprikprogramma. Overige metabole ziektes komen dus pas later aan het licht.’

Waarom test de hielprik niet op meer erfelijke stofwisselingsziektes?

‘Er zijn zeshonderd tot duizend metabole ziektes bekend en daarvan is voor veruit de meeste nu nog geen behandeling bekend, zelfs geen dieet. Laat staan dat er een medicijn voor is. Dan heeft het dus geen zin om er meteen bij de geboorte op te testen, hoewel dat een beetje een ethische kwestie is. Het is ook een kosten-afweging.’

Klopt het dat patiënten soms pas op latere leeftijd in het medische circuit terechtkomen?

‘Ja, maar wel vaak nog in de kindertijd, hoor. Een kind ontwikkelt zich slecht, of gaat zelfs achteruit. Er is bijvoorbeeld sprake van epilepsie of spierzwakte. Soms komt een aandoening pas op volwassen leeftijd tot uiting. Als er geen duidelijke oorzaak is aan te wijzen, is genetische diagnostiek de volgende stap. De laatste tien à vijftien jaar kunnen we door de sterk verbeterde sequencingtechnieken steeds meer genetische varianten opsporen. Maar dan is de vraag: welke veroorzaken werkelijk ziekte? Er zijn er veel die helemaal niets doen. Daarom richten wij ons op de functionele genetica: we zoeken naar de link tussen gen en functie. Welke eiwitten of enzymen zijn afwezig of afwijkend bij een genafwijking, wat betekent dat voor de cel en het organisme?’

Jouw lab is onder meer gespecialiseerd in peroxisomale afwijkingen. Wat zijn dat?

‘Dat is een spectrum van minstens dertig verschillende ziektes, veroorzaakt door diverse gendefecten die invloed hebben op het functioneren van peroxisomen. Dat zijn organellen in de cel die een belangrijke rol spelen bij onder andere de vetzuurafbraak. Wanneer het peroxisomaal metabolisme niet goed functioneert, krijg je allerlei afwijkingen in de organen en in de ontwikkeling van de hersenen. Ook is er verminderde spierkracht. Sommige patiëntjes overlijden in hun eerste levensjaar, andere mensen kunnen er zestig jaar mee worden, maar die zitten wel vaak in een inrichting. Er is geen behandeling voor, en deze afwij-kingen zitten dus ook niet in het hielprik-programma.’

Jullie zijn op zoek naar een behandeling voor die ziektes?

‘Uiteindelijk natuurlijk wel, maar eerst willen we de onderliggende mechanismes begrijpen. Als je weet welke processen zijn aangedaan, dan kun je gericht op zoek naar stoffen die daarop aangrijpen. Het lastige is dat verschillende gendefecten soms leiden tot dezelfde fysiologische defecten en andersom: een gendefect kan verschillende processen beïnvloeden. Al met al is dat een enorme puzzel.’

Komen daar al concrete dingen uit?

‘Ja, een aantal specifieke mutaties hebben we al kunnen koppelen aan bepaalde mildere eiwitdeficiënties. Met die kennis screenen we nu bestaande collecties met duizenden verschillende stoffen op moleculen die daarop aangrijpen. Dat doen we met assays op celniveau, semi-high-through-put, die we zelf ontwerpen. En daarmee hebben we nu al een paar kansrijke kandidaten geïdentificeerd. De meeste hebben invloed op de vouwing van eiwitten. Op basis daarvan willen we uiteindelijk nóg betere moleculen maken. Liefst op basis van stoffen die al zijn toegestaan voor gebruik bij de mens, maar bijvoorbeeld zijn afgekeurd omdat ze te weinig effect hadden bij een bepaalde andere aandoening.’

Maar die stoffen testen is lastig…

‘Ja, om verschillende redenen. Allereerst omdat er zo weinig patiënten per aandoening zijn, soms maar een paar dozijn. En omdat bedrijven er niet erg happig op zijn om hun werkzame stof te laten testen bij deze ziektes. Want als het fout gaat, kunnen ze een eventuele toepassing bij andere aandoeningen vergeten. Heel begrijpelijk, maar wel heel jammer.’

Een spierziekte wekt minder vertedering op dan kanker

Is er dan wel een oplossing voor dat dilemma?

‘Het zal altijd lastig blijven, maar een groot deel van het probleem zit hem in de perceptie van metabole ziektes. Bij veel vormen van kinderkanker zijn er ook maar een paar dozijn patiëntjes. Maar die worden in de campagnes op één hoop gegooid, en dan heb je het opeens over duizenden patiënten met kinderkanker. Dat zouden wij ook moeten doen. Het lastige is: ze zijn een stuk minder zichtbaar. Het klinkt misschien wat cru, maar een kindje met een kaal hoofd is heel herkenbaar en wekt vertedering op. Bij een kind met een spierziekte is dat veel minder het geval.’

Kanker staat ook dichter bij mensen, omdat iedereen wel iemand kent met kanker.

‘Ja, maar als je kijkt naar kinderkanker: de meeste kinderen genezen daarvan. Terwijl een kind met een metabole ziekte daar zijn hele leven last van heeft.’

Je klinkt heel fel.

‘Ja, dat ben ik ook wel.’ Waterham is even stil. ‘Ik deed vorig jaar mee aan een fietstocht om geld in te zamelen voor onderzoek aan metabole ziektes, de Stofwissel-tour. We haalden daarmee € 120.000 op. Een hoop geld, natuurlijk. Maar twee weken daarvoor was er de Alpe d’HuZes, de fietstocht voor kankeronderzoek, en die bracht € 11 miljoen op. En dat was een tegenvallende opbrengst. Ja, dat was wel voor alle soorten kanker, niet alleen voor kinderkanker, maar toch. Het illustreert wel hoe schrijnend het verschil is.’

Maakt dat je werk niet heel frustrerend?

‘Soms wel ja. Dat je als goede onderzoeker een goed voorstel indient, en dat er dan een afwijzing komt, puur op het aantal patiënten. Niet op de kwaliteit van het onderzoek. Maar het is vooral frustrerend voor de ouders. Ze krijgen zo weinig erkenning. Je zult het maar hebben. Dat merk ik ook op patiëntenbijeenkomsten, dan reageren mensen heel emotioneel, ze willen met je op de foto en vertellen hoe blij ze zijn dat jij onderzoek doet. Daar word ik weleens verdrietig van.’

Had je dan niet liever andere aandoeningen onderzocht? Waarvoor meer erkenning is?

‘Nee, want dit geeft wel heel veel voldoening. Juist ook omdát er nog zoveel te doen is. En ik vind het inhoudelijk gewoon heel spannend. Dat ontrafelen van die metabole netwerken, die link tussen genen en aandoeningen… We werken aan de methodiek van diagnostiek, zodat mensen straks eerder een diagnose kunnen krijgen. Ook richten we ons momenteel op prenatale diagnostiek, zodat ouders de keuze hebben om een zwangerschap eventueel af te breken. Ja, ik vind mijn werk echt wel nuttig hoor.’

Veel genetische veranderingen doen helemaal niets

Waar liggen de komende jaren de grootste uitdagingen?

‘Aha, allereerst in prioriteiten bepalen! Met de nieuwste DNA-technieken kunnen we steeds meer genveranderingen opsporen, maar die zijn dus lang niet allemaal klinisch relevant. En we krijgen steeds meer uitdagingen op het gebied van bioinformatica. Wijs worden uit die enorme hoeveelheid data, die exponentieel groeit. Je wilt daaruit patronen destilleren die echt wat zeggen. Die voorspellen hoe iemand gaat functioneren, en die aangrijpingspunten bieden voor behandeling.’

Ben je daarin optimistisch?

‘O jazeker. De kosten van diagnostiek en ook van onderzoek zullen dalen. En nieuwe methodes, zoals de CRISPR-Cas9-technologie, bieden opeens allerlei kansen om metabole ziektes aan te pakken, omdat je er heel specifiek genen mee kunt corrigeren. Daar zie ik meer in dan in gentherapie. Muizenonderzoek geeft nu al voorbeelden: dat je een veel minder ernstig ziektebeeld krijgt als je een stap eerder in de keten een bepaald enzym uitschakelt. Je kunt dankzij CRISPR nu veel makkelijker de functie van genen onderzoeken. Dat vind ik enorm spannend. Al dertig jaar denken we steeds: nu houdt het op, nu zijn de ontwikkelingen gewoon klaar. Maar het gáát maar door. Sequencing is wel zo’n beetje uitgeëvolueerd, maar op het gebied van functionele genetica zijn we nog maar net begonnen.’