Voor het eerst is een molecuul bedacht dat bruikbaar is om de afbraak van insuline in het menselijk lichaam af te remmen. Het zou de basis kunnen zijn van een geheel nieuwe vorm van diabetes-medicatie, zo melden Amerikaanse onderzoekers in PLoS ONE.

De moleculen blokkeren de werking van het IDE-enzym, een zink-metalloprotease met een aparte structuur die zichzelf om een insulinemolecuul heen kan sluiten, net zoals de schelpen rond een mossel.

IDE is al een jaar of 60 bekend en sindsdien is tevergeefs gezocht naar een inhibitor. Wat er werd gevonden was niet selectief genoeg en/of te toxisch om aan mensen toe te bieden.

Malcolm Leissring en zijn mede-auteurs hebben in eerste instantie die zoektocht nog eens dunnetjes overgedaan. Maar geautomatiseerde high-throughputscreening van zo'n 115.000 verbindingen uit stoffenbibliotheken leverde opnieuw niets bruikbaars op.

Vandaar dat de onderzoekers terug zijn gegaan naar de klassieke manier om inhibitoren voor zinkmetalloproteases te maken. Daarbij zet je een hydroxamzuurgroep, die zink bindt, aan een korte aminozuursequentie die optimaal op de actieve plek past.

Complicatie daarbij was dat niemand eigenlijk precies weet hoe IDE werkt.

Na heel lang zoeken, combineren en uitproberen lukte het inderdaad om een inhibitor samen te stellen, genaamd Ii1, die een factor 100.000 effectiever bleek te zijn dan alle tot nu toe bekende IDE-inhibitoren. Bovendien blijkt hij behoorlijk selectief te zijn voor IDE; andere zinkproteases laat hij met rust.

Van de gebruikte aminozuren is er één helemaal kunstmatig (2-naftylalanine); de andere zijn D-aminozuren, dus spiegelbeelden van wat er gewoonlijk in eiwitten zit.

Inmiddels is het gelukt om de combinatie van IDE en Ii1 te laten uitkristalliseren, waarna via röntgenkristallografie de 3D-structuur kon worden vastgesteld. Daaruit blijkt dat de inhibitie nog beter werkt dan verwacht: behalve dat het de actieve plek afschermt, blijkt Ii1 ook nog de beide helften van het protease tegen elkaar aan te houden zodat het ‘happen’ in insuline onmogelijk wordt. Leissring vergelijkt het met het sluitmechanisme van een ouderwetse portemonnee.

Het zal overigens nog wel even duren voordat dit een bruikbaar geneesmiddel is. Voorzichtige in-vitroproefjes op celculturen lieten zien dat de beoogde inhibitie inderdaad optreedt, maar ze bevestigden óók dat er nog veel te weinig bekend is over het functioneren van IDE. En dus ook over de mogelijke neveneffecten van die inhibitie.

bron: Mayo Clinic, PLoS ONE

Onderwerpen