Voor het eerst is een molecuul ontdekt dat selectief een gemuteerde vorm van K-Ras remt. Kevan Shokat en collega’s van het Howard Hughes Medical Institute in San Francisco hebben daarmee een heilige graal uit de oncologie te pakken, blijkt uit een publicatie in het jongste nummer van Nature.

Dat K-Ras is een GTPase-enzym waarmee in 30 procent van alle menselijke tumoren iets mis is. Het bijbehorende gen is kennelijk uiterst schadegevoelig. Vandaar dat K-Ras al een kleine 30 jaar een van de meest onderzochte potentiële ‘targets’ uit de oncologie is.Maar ondanks het feit dat er talloze verschillende mutaties bekend zijn, lukte het tot nu toe nooit om een molecuul te vinden dat zich aan één van de gemuteerde vormen bindt terwijl het de ongemuteerde enzymen met rust laat.

In San Francisco hebben ze nu succes gehad met de zogeheten G12C-mutatie, waarbij het aminozuur glycine op plaats 12 in de peptideketen is vervangen door cysteïne. Die mutatie vind je in 7 procent van alle longtumoren terug, en ook in sommige darmtumoren.

De onderzoekers kozen specifiek voor cysteïne omdat dat aminozuur gemakkelijk covalente bindingen kan vormen via een zwavelbrug. Meestal zitten die cysteïnes twee aan twee in een eiwit en vormen ze onderling een brug die mede vorm geeft aan de 3D-structuur. De mutatie levert echter een ongebonden cysteïne op, die als bindingsplek voor een inhibitor kan dienen.

Volgens Shokat is deze strategie niet eerder geprobeerd omdat iedereen gefixeerd was op een medicijn dat álle gemuteerde vormen van K-Ras zou aangrijpen.

In plaats daarvan heeft zijn onderzoeksgroep drie jaar gespendeerd aan het uitproberen van minstens 480 verschillende ‘kleine’ moleculen die in principe aan cysteïne konden binden. Van het exemplaar dat dat in de praktijk het beste bleek te doen, probeerden ze ook weer een stuk of 6 varianten uit.

De combinatie van K-Ras G12C en de allerbest presterende variant, codenaam 6H05, lieten ze vervolgens uitkristalliseren. Röntgenkristallografie wees vervolgens uit dat 6H05 een gat in de eiwitstructuur vult dat iedereen tot nu toe over het hoofd lijkt te hebben gezien.

Om er een bruikbaar medicijn van te maken zal nog een hoop moeite kosten. Maar Shokar heeft er alvast een spin-off voor opgericht, genaamd Araxes Pharma. Hij heeft zelfs Janssen Biotech, een dochter van farmagigant Johnson&Johnson, al weten te strikken voor samenwerking.

bron: HHMI

Onderwerpen