De meest effectieve van de nieuwe ADEPS. De omcirkelde methylgroepen zijn nieuw ingebracht.

Met een kleine aanpassing aan de structuur van een bekende antiobiotica, worden deze tot wel 1.200 keer effectiever tegen resistente bacteriën. Dit claimen onderzoekers van de Amerikaanse universiteiten Brown en MIT in een publicatie in JACS.

De modificatie betreft het methyleren van de al bekende acyldepsipeptides (ADEPs). Dit nieuwe type antibioticum verschaft cellen een nieuwe manier om van schadelijke eiwitten af te komen. Ze veranderen de werking van caseïnolytische peptidases (ClpP), dat normaal kleine, verkeerde opgevouwen eiwitjes afbreekt met behulp van andere eiwitten.

ADEPs zorgen ervoor dat ClpP ook eiwitten van bacteriën afbreekt, met de dood van deze bacteriën tot gevolg.

Een belangrijke oorzaak van deze werking is de rigiditeit van ADEPs. Dit valt volgens de onderzoekers uit te leggen aan de hand van het sleutel-slotprincipe van eiwitten. “Een stevige sleutel past beter in een slot, dan een slappe,” aldus Jason Sello, hoogleraar chemie aan Brown. ADEPs zijn cyclische peptides, waarbij een van de peptidebindingen is vervangen door een esterbinding. Het cyclische karakter van deze verbindingen zorgt ervoor dat ze een stuk meer rigide zijn dan lineaire varianten. Door op bepaalde plekken in de ruggengraat van deze ringen methylgroepen in te brengen, verhoogden de onderzoekers de rigiditeit – en volgens hun ook de activiteit – van de ADEPs.

Deze gemethyleerde ADEPs zijn vervolgens getest op de bacteriën Staphylococcus aureus, Staphylococcus pneumoniae en Escherichia faecalis. Hieruit bleek dat een van hun verbindingen 32 keer beter werkte tegen S. aureus, 600 keer tegen E. faecalis en 1.200 keer tegen S. pneumoniae, dan de eerder gebruikte ADEPs. Deze bleken zelf al erg effectief tegen resistente bacteriën zoals MRSA. Muizen en ratten die leden aan dergelijke bacteriële infecties werden genezen door deze nieuwe potentiële medicijngroep.

ADEPs waren eerder al bekend als natuurlijk voorkomende verbindingen. Deze verbindingen zelf waren helaas alleen in vitro werkzaam tegen bacteriën. Door eerdere aanpassingen in de ringstructuur door Bayer Healthcare AG, werd een variant (ADEP4) ontwikkeld die in vivo ook werkte. De Amerikanen hebben hier vervolgens weer een aanpassing op gemaakt. “We hebben gevalideerde strategie ontwikkeld om het potentieel van deze nieuwe, veelbelovende klasse medicijnen te verhogen,” zegt Sello. “De verbindingen die wij hebben gemaakt vallen onder de meest effectieve antibacteriële middelen ooit.”

Bron: Brown University

Onderwerpen