De diepzee zit vol met verbindingen die nog volkomen onbekend zijn voor de wetenschap. In meerdere EU-programma’s kijken onderzoekers welke geneesmiddelen er al eeuwen liggen te wachten.

Gedurende Mao’s bloederige Culturele Revolutie kwam de Chinese Youyou Tu in oude teksten over volksgeneeskunde de heilzame werking van Artemisia, zomeralsem, op het spoor. Bijna een halve eeuw later, in 2015, kreeg ze de Nobelprijs voor haar bijdrage aan de ontwikkeling van antimalariamiddel artemisinine. Ze deelde de prijs met de Japanner Satoshi Omura en de Ier William Campbell. Die ontvingen het eerbetoon voor een werkzame stof tegen de parasiet die rivierblindheid veroorzaakt. De basis daarvoor komt van een bacterie verzameld op een golfbaan in Tokio.

Sponzenvelden

Inmiddels is de zoektocht naar natuurlijke chemische verbindingen enorm verbreed, van oude geschriften en de golfbaan naar levensvormen ver onder NAP. ‘De meeste DNA-fragmenten uit diepzeewater zijn nieuw voor de wetenschap’, verklaart Detmer Sipkema van het laboratorium voor microbiologie in Wageningen.
Sipkema is betrokken bij het in Noorwegen opgezette project SponGES, dat sponzenvelden in de diepzee onderzoekt. ‘Die komen voor op plekken waar in de toekomst wellicht schaarse aardmineralen worden gedolven. We willen proberen die ecosystemen beter te begrijpen’, zegt Sipkema. ‘Ik ga kijken welke interessante stofjes en micro-organismen in die bio­topen leven.’

Sponzen staan al decennia in de schijn­werpers vanwege het hoge gehalte aan bioactieve stoffen. Deze dieren, zonder immuunsysteem, kunnen zich niet uit de voeten maken als ze worden belaagd. Voor hun verdediging zijn ze aangewezen op chemische oorlogvoering. Twee stoffen die deze organismen daarvoor inzetten, staan geregistreerd als antikankermiddel: cytarabine (leukemie) en eribuline-mesylaat (borstkanker en sinds kort in de VS ook voor liposarcoom). Om die te winnen, moet je een hoop kunstgrepen uithalen. Het kweken van sponzen gaat je namelijk niet gemakkelijk af. Het zijn langzame groeiers met een hoop noten op hun zang.

Symbiose

In de loop der tijd werd bovendien steeds duidelijker dat niet de spons, maar micro-organismen veruit de meeste bioactieve stoffen maken. Het gaat meestal om bacteriën, maar soms ook om schimmels, die in symbiose leven met de spons. Wanneer je die in het laboratorium wil kweken, lukt dat alleen met veel kunst- en vliegwerk.

‘De focus moet op combinaties liggen’


De farmaceutische industrie steekt dan ook niet graag geld in deze lastige organismen. Dat komt ook doordat de hoeveel­heden bioactieve stoffen die ze maken zo laag zijn, dat je geen klinische test kunt uitvoeren zonder de halve zee leeg te vissen. ‘Bekende productiealternatieven voldoen nog niet’, vertelt Sipkema. Wanneer je bijvoorbeeld deze bioactieve verbindingen, zoals polyketiden en peptiden, chemisch zou synthetiseren, dan lopen de kosten extreem op. Ook de betrokken genen overzetten in andere bacteriën blijkt een uitdaging, doordat de betrokken genclusters tot 150.000 basenparen groot zijn.

Ook al levert de zoektocht nog maar weinig tastbaar resultaat, het is voor Sipkema geen reden om bij de pakken neer te zitten. Samen met twee promovendi schreef de Wageningse onderzoeker afgelopen maand in Marine Drugs een review-artikel over in sponzen ontdekte antibacteriële en antivirale stoffen. ‘Voor het eerst verzamelden we de kennis van de afgelopen decennia en zetten die op een rijtje. Daaruit blijkt dat er in sponzen een aantal componenten aanwezig zijn waarvan wij denken dat ze de pijplijn in moeten, omdat ze veel beter remmen dan op dit moment gebruikte medicijnen. Zo zien we drie componenten die hiv sterk remmen en een paar tegen influenzavirus, chlamydia en infectueuze bacteriën. Dat betekent natuurlijk niet dat ze geschikt zijn als geneesmiddel. Ook toxiciteit speelt een rol, maar met geen van deze stoffen is door de industrie iets gedaan.’

Verruimen

De laatste jaren bestond de voortgang volgens Sipkema vooral uit het verruimen van de zoektocht. ‘We kijken nu op plekken waar nog nooit iemand was. Duikers gaan tot een diepte van een meter of dertig, kleine duikbootjes gaan tot driehonderd meter, maar met SponGES bereiken we met onbemande mini-duikbootjes duizend meter onder de zeespiegel.’

Peter de Witte, hoogleraar moleculaire bio-ontdekking aan de KU Leuven, draait voor die diepte zijn hand niet om. Hij is coördinator van PharmaSea, een consortium dat tot meerdere kilometers diep bacteriën opvist van de oceaanbodem. Bij voorkeur op plaatsen waar die micro-organismen het zwaar voor hun kiezen krijgen. ‘In extreme omgevingen met een lage zuurstofgraad, hoge temperatuur of een hoog zoutgehalte reageert de natuur door een nog groter arsenaal aan secundaire metabolieten aan te maken’, vertelt De Witte. ‘De rijkdom die je in zee vindt blijkt een stuk groter dan die in planten bijvoorbeeld.’


Bioreactor

Bacteriën zijn gezeglijker dan sponzen, vindt De Witte. Natuurlijk zijn er micro-organismen die het niet overleven in het lab, maar voor een flink deel geldt dat je ze kunt kweken en kunt overbrengen naar een bioreactor, aldus De Witte. ‘Als je in zo’n stam een interessant product ontdekt, hoef je niet terug naar de zeebodem om meer te verzamelen.’

‘We kijken waar nog nooit iemand was’


Komend voorjaar wordt PharmaSea afgerond. Inmiddels hebben duizenden micro-organismen de revue gepasseerd. Over wat dat heeft opgeleverd, is De Witte terughoudend. ‘We ontdekten al enkele tientallen interessante stoffen. Daarvan onderzoeken we momenteel de toxiciteit en potentiële productiemogelijkheden om te beoordelen of ze in aanmerking komen als geneesmiddel. Een paar van die verbindingen lijken echt beloftevol, qua antibiotische activiteit of om epilepsie te remmen. Maar voordat je een dergelijk middel op de markt kunt brengen, gaat er denk ik nog wel acht jaar overheen.’