Typisch runder-antilichaam, met rechtsboven de knop.

Runderen maken antilichamen aan die een stuk langer zijn dan die van mensen. Dat geeft letterlijk meer grip op sommige ziekteverwekkers en dus geheel nieuwe mogelijkheden voor het maken van geneesmiddelen, suggereert het omslagartikel van Cell.

Het verschil zit in CDR H3, een onderdeel van de ‘zware’ eiwitketen van zo’n antilichaam. Bij mensen is dit gedeelte 8 tot 16 aminozuren lang, maar bij runderen zitten er rond de 60 bouwstenen in. Bovendien is het aminozuur cysteïne er duidelijk in oververtegenwoordigd, wat doet vermoeden dat zo’n antilichaam zich op eeen heel aparte manier vouwt: als twee cysteïnes elkaar tegenkomen vormen ze immers een stevig dimeer via een zwavelbrug.

Tot zover was het verhaal bekend, maar Amerikaanse onderzoekers hebben nu voor het eerst achterhaald hoe zo’n antilichaam er precies uitziet. Het lukte om twee verschillende varianten te laten uitkristalliseren en via röntgenkristallografie de 3D-vorm in kaart te brengen.

En die blijkt sterk af te wijken van alles wat in de zoogdierwereld bekend is. Runder-CDR H3 vormt een soort steel met een knopvorm aan het eind. De cysteïnes zitten voornamelijk in die knop, en hun posities in de keten bepalen de uiteindelijke vorm ervan. En dus ook waar het antilichaam zich specifiek aan hecht. De steel is qua vorm minder divers, maar de lengte kan wel verschillen omdat het aantal aminozuren in CDR H3 niet constant is.

Het zal niemand verbazen dat runderen een enorm assortiment CDR H3-knopvormen en steellengtes kunnen aanmaken. De onderzoekers vermoeden dat dit mechanisme is geëvolueerd omdat het spijsverteringssysteem met vier magen en herkauwen een ideale broedplaats voor allerhande pathogenen vormt: er hoeft niks te gebeuren of er komen er een paar in de bloedbaan terecht en daar moet Bertha 38 dan wel een antilichaam tegen hebben.

Via ‘deep sequencing’ is duidelijk geworden hoe de verantwoordelijke genen deze diversiteit voor elkaar krijgen. Ze zijn op zich vrij simpel maar er zitten heel veel drielettercombinaties in waarvan je maar één letter hoeft te veranderen om een van de codes voor cysteïne te krijgen. Die extra cysteïnes muteren uiteraard ook net zo makkelijk weer weg. Als extra verfijning blijkt meestal een even aantal cysteïnes (4 tot 12) te worden ingebouwd, wat bij dimeervorming wel zo handig is.

Het lijkt er op dat deze steel-en-knopvorm virussen kan ‘pakken’ waar klassiek gevormde antilichamen geen vat op krijgen. Het is dus interesant om zulke antilichamen na te maken en te kijken wat ze bij de mens doen. Er is al eens een antilichaam gevonden dat het hiv-virus bleek te kunnen aanpakken, enkel en alleen omdat CDR H3 tweemaal zo lang was als normaal - of er zo’n knop op zat is niet eens bekend. Dat opent perspectieven.

bron: Scripps Research Institute

Onderwerpen