Tuberkelbacillen ontdoen zich van afgeschreven eiwitten via een mechanisme dat sterk afwijkt van dat van de mens. Dus moet je dat bacteriemechanisme ook kunnen saboteren met geneesmidddelen die voor de mens onschadelijk zijn, zo suggereren Amerikaanse onderzoekers in Nature Structural and Molecular Biology.

Het grote verschil zit niet zozeer in het afbreekmechanisme zelf (in beide gevallen een zogeheten proteasoomcomplex) maar in het label dat eiwitten veroordeelt tot een enkele reis naar dat proteasoom. Bij mensen worden die labels opgebouwd door zogeheten ubiquitine-eiwitten; die ontdekking was in 2004 goed voor een Nobelprijs.

Maar hoe dat bij Mycobacterium tuberculosis werkt, was tot nu toe niet duidelijk. Er was wel een eiwitlabel waargenomen maar dit ‘prokaryotic ubiquitin-like protein’ (Pup) lijkt totaal niet op menselijk ubiquitine. Opvallend is dat het normaal gesproken helemaal niet gevouwen lijkt te zijn.

Met röntgenstraling uit de National Synchrotron Light Source (NSLS) van Brookhaven National Laboratory hebben onderzoekers nu de structuur kunnen vaststellen van het ATPase-enzym, dat zich in het proteasoom van M.tuberculosis bevindt en de taak heeft om die pup-labels te herkennen. Het enzym blijkt daarvoor te beschikken over drie paar gewonden spiralen, die werken als een soort tentakels.

Die tentakels blijken via waterstofbruggen en hydrofobe interacties het pup-label alsnog tot vouwing te dwingen. En dat proces leidt er weer toe dat zowel het label als het te degraderen eiwit verder het proteasoom in worden getrokken.

Volgens de auteurs werkt dit zó anders dan bij mensen, dat je het proces met een ‘klein’ molecuul moet kunnen saboteren zonder dat de menselijke eiwitafbraak er onder te lijden heeft. Het resultaat zou zijn dat M.tuberculosis barstensvol komt te zitten met beschadigde eiwitten die niet meer worden afgebroken, en uiteindelijk het loodje legt. Zodat de drager effectief wordt afgeholpen van zijn/haar tbc-besmetting.

Maar het zal nog wel even duren voordat men dat kleine molecuul in handen heeft en men het op mensen durft uit te proberen.

bron: Brookhaven National Lab

Onderwerpen