Voorbeeld van een mogelijke reactie.

Een toolkit met tien zinksulfinaatzouten kan farmacochemici helpen om de medicinale belofte van heteroarenen waar te maken. Onder milde reactieomstandigheden kun je er tien reacties tegelijk mee uitproberen in één pot, melden onderzoekers van het Amerikaanse Scripps Research Institute in Nature.

Heteroarenen zijn aromatische moleculen afgeleid van (poly)cyclische aromatische koolwaterstoffen. Naast koolstof hebben ze ook stikstof, zwavel of zuurstof in hun ring. Met name stikstofrijke varianten zie je veel terug in allerhande medicijnen.

Voor de stabiliteit of activiteit is het vaak echter noodzakelijk om functionele groepen toe te voegen. En dat is moeilijk want de verbinding is erg stabiel, lost niet goed op in water en gaat makkelijk interacties aan met eiwitten. Precies de eigenschappen die het zo’n goede medicijnkandidaat maken. Wil je een alkylgroep toevoegen voor bijvoorbeeld oplosbaarheid of specificiteit dan heb je hierdoor al snel een moeilijke synthese met veel stappen nodig. Dat is niet wenselijk in de huidige medicijnonderzoeken waar vaak met hagel wordt geschoten op ziektes door middel van highthroughputtests met duizenden moleculen.

De onderzoeksgroep van Phil S. Baran wilde daarom een toegankelijker synthese maken met een directe reactie. Al langer was een mechanisme bekend waarin bij heteroarenen direct een C-H-groep is uit te breiden met radicale alkylgroepen. Die methode was echter niet geschikt voor belangrijke functionele groepen als trifluormethanyl vanwege de hoge temperaturen en beperkte beschikbaarheid van de radicalen.

De ontdekking van een radicaal mechanisme met een zinksulfinaatzout in 2011 door een andere onderzoeker bracht Baran op het idee om de mogelijkheden van deze zinkzouten, die eenvoudig te bereiden en stabiel zijn, verder te onderzoeken.

Nu is hij ervan overtuigd dat de zinksulfinaatzouten geschikt zijn als algemene methode voor additie aan C-H-groepen van heteroarenen. Hij stelde een kit samen met tien veelgebruikte functionalisatiegroepen in de farmacochemie. De reacties hebben plaats onder milde condities: lage temperatuur en met water als oplosmiddel. Bovendien is de reactie zo stabiel dat zelfs bij uitvoering in een kopje thee of een soepje van opengebroken cellen geen bijproducten ontstaan.

De eerste resultaten zijn in ieder geval veelbelovend. De onderzoekers hebben al 52 stofjes gemaakt met de kit, waarvan slechts twee eerder zijn gesynthetiseerd. Sommigen zijn zelfs al in gebruik bij Pfizer.

Het enige nadeel op dit moment lijkt de opbrengst te zijn: in sommige gevallen is de omzetting slechts 20 procent. Dat zal een farmacochemicus niet weerhouden van zijn tests. Maar voordat een medicijn, gevonden met de kit, in grootschalige productie genomen kan worden, is een efficiëntere synthese nodig.

Bron: Nature, Chemical & Engineering News

Onderwerpen