7,8-dihydro-8-oxoguanine.

Op z’n minst drie belangrijke groepen antibiotica werken in de praktijk eigenlijk precies hetzelfde. In alle gevallen gaan de bacteriën dood doordat het guanine in hun DNA massaal wordt geoxideerd, melden Amerikaanse onderzoekers in Science.

Het zou kunnen verklaren waarom sommige bacteriën zo gemakkelijk resistentie opbouwen tegen al die antibiotica tegelijk. Maar misschien wijst het ook de weg naar manieren om al die resistenties tegelijk teniet te doen.

Het verhaal komt er op neer dat guanine vanwege de lage redoxpotentiaal gevoeliger is voor oxidatieve afbraak dan de andere basen in DNA. Het verandert hierdoor bijvoorbeeld in 7,8-dihydro-8-oxoguanine.

Cellen beschikken over een reparatiemechanisme dat zo’n geoxideerde base kan vervangen door een verse. Maar als er teveel basen tegelijk worden geoxideerd, die bovendien vlak op elkaar zitten, dan wil dat reparatie-eiwit nog wel eens per ongeluk de DNA-streng doorknippen. Daar zijn óók weer reparatiemechanismen voor, maar als het te vaak gebeurt gaat de cel gewoon dood.

Niemand had echter verwacht dat dit zwakke punt in de biochemie van de cel door zó veel antibiotica wordt benut. Tot nu toe werd aangenomen dat ze allemaal een andere target hadden. Wel had mede-auteur James Collins (Boston University) al eens waargenomen dat het effect telkens neerkomt op de productie van vrije hydroxylradicalen. Maar die kunnen een hele hoop verschillende moleculen oxideren, en het lag niet voor de hand dat ze dan allemaal guanine zouden uitkiezen.

Samen met Graham Walker (MIT) heeft Collins nu echter vastgesteld dat ze dat wel degelijk doen. In elk geval gaat het op voor de bacterie E. coli en de antibiotica ampicilline (een bèta-lactam), norfloxacine (een chinolon), en kanamycine (een aminoglycoside). Het bewijs werd geleverd door te spelen met de expressie van het gen, dat codeert voor het guanine-reparatie-eiwit. Hoe meer van dat eiwit de bacterie aanmaakt, hoe minder last hij van de genoemde antibiotica heeft.

De onderzoekers vermoeden dat je de werking van al deze antibiotica dus vrij eenvoudig kunt versterken door er een adjuvans bij te doen dat de guanine-oxidatie versterkt of het reparatiemechanisme verzwakt.

bron: C&EN

Onderwerpen