Uit een paar skeletten, veel verbindingen

Door bekende biologisch actieve stoffen uit te kleden en verder te spelen met het basisskelet konden in recordtijd bijna zevenhonderd nieuwe potentiële medicijnen worden gemaakt, met hoge opbrengst en zuiverheid. Dit schrijven onderzoekers van de Kansas University deze week in Nature Chemistry.

De Amerikanen gingen uit van bekende biologisch actieve stoffen van vier bacteriefamilies: Stemonaceae, Lupin, Amaryllidaceae en Cylindricine/Lepadiformine. Ze bekeken van deze stoffen alleen het basisskelet en baseerden hierop hun doelmoleculen. Ze hoefden maar 55 basisskeletten te maken en deze vervolgens aan te passen. Vervolgens konden ze 686 nieuwe moleculen synthetiseren. Deze waren voor meer dan negentig procent stereochemisch zuiver en meer dan negentig procent was in een hoge opbrengst te verkrijgen.

Door uit te gaan van basisskeletten zijn ze op een andere manier dan voorheen. Er is hiermee een dubbele slag uitgedeeld tegen problemen die vaak opduiken bij het bedenken van nieuwe medicijnen.

Voorheen was het lastig om voldoende afstand te nemen van bestaande moleculen zonder er een complete gok van te maken of ze wel biologisch actief zijn.

Alle nieuwe stoffen vallen in de groep van de zogenoemde alkaloïden. Ze kunnen qua functie erg uiteenlopen; Sommige zijn toxisch, andere zijn stimulerend (caffeïne) of werken als medicijn (chinine). Wetenschappers schrijven hun veel voorkomende biologische activiteiten toe aan (onder andere) de grote hoeveelheden sp3-gehybdridiseerde atomen in de verbindingen. Deze zorgen ervoor dat het molecuul flexibel is en makkelijk in de openingen van enzymen, receptoren of andere eiwitten kunnen komen.

Bij het ontwerpen van de nieuwe verbindingen hielden de Amerikanen rekening met de regel-van-vijf van Lipinski. Deze geeft een aantal stelregels over wat een molecuul geschikt zou maken om oraal toe te dienen. Zo mag een molecuul maximaal vijf waterstofbrugdonoren (NH- of OH-bindingen) bevatten en maximaal tien waterstofbrugacceptoren (N- of O-atomen). Ook moet de molecuulmassa lager zijn dan 500 Dalton en gelden er eisen voor de partitiecoëfficiënt tussen octaan en water.

De stoffen van de Amerikanen voldoen weliswaar aan de regel-van-vijf van Lipinski, het staat nog niet vast of de stoffen ook biologisch actief zijn. Een bibliotheek van stofjes maken is een goed begin, maar in het testen van deze stoffen gaat nog wel wat werk zitten. Hopelijk zitten er tussen de bijna zevenhonderd nieuwe leads ook daadwerkelijk actieve stoffen.

Bron: Royal Society of Chemistry

Onderwerpen