Volgens sommige wetenschappers begint de ontwikkeling van ons microbioom al in de baarmoeder en worden we niet steriel geboren. Microbiologen zijn nog niet overtuigd.

Via het geboortekanaal komt een baby voor het eerst in contact met bacteriën van de moeder. Die koloniseren de huid, mond, darm en bovenste luchtwegen. Deze bacteriën zijn niet alleen belangrijk voor de ontwikkeling van de darmflora, maar ook voor de gezondheid. ‘Die eerste dialoog tussen bacteriën in je darm en je afweersysteem bepaalt mede de gezondheid in het latere leven’, vertelt Willem de Vos, hoogleraar microbiologie aan Wageningen University & Research. Kinderen geboren via een keizersnede beginnen niet alleen met een ander microbioom, maar hebben later ook een hogere kans op immuunziektes en metabole aandoeningen als eczeem, astma, overgewicht en diabetes.

‘Bij deze kinderen blijft bijvoorbeeld de aanwas van enkele essentiële bacteriën voor de ontwikkeling van het afweersysteem, zoals Bifidobacterium en Bacteriodes, achter’, zegt Guus Roeselers, hoofd darmmicrobiologie onderzoek bij Danone Nutricia Research. Vandaar dat veel onderzoekers kijken naar (gedeeltelijk) herstel van het microbioom van die baby’s met pro- en prebiotica of zelfs met het insmeren met vaginale uitstrijkjes van de moeder.

Placentamicrobioom

De publicatie in Nature Medicine vorig jaar van de Amerikaanse onderzoeksgroep van Kjersti Aagaard kwam dan ook als een totale verrassing. De onderzoekers zagen geen verschil tussen de beginnende darmflora van baby’s die vaginaal of via een keizersnee waren geboren. Om hun resultaten te verklaren, speculeerden de onderzoekers dat de eerste aanleg van het darmmicrobioom al tijdens de zwangerschap in de baarmoeder van start gaat. Dit was in lijn met hun eerdere ontdekking van bacterieel DNA in de placenta, het zogenoemde placentamicrobioom.

‘Dit artikel heeft heel veel reuring onder microbiologen en artsen veroorzaakt’, weet Roeselers. ‘Er gaat geen lezing voorbij of iemand haalt dit artikel aan.’ Maar net als vele andere microbiologen in binnen- en buitenland is Roeselers niet overtuigd door deze studie en de interpretatie. ‘Er zijn heel veel studies waarin verschillende onderzoeksgroepen onafhankelijk van elkaar laten zien dat er wel degelijk een groot verschil is tussen de verschillende geboortemethodes. Dat maakt kolonisatie voor de geboorte heel onwaarschijnlijk.’

Wat verder meespeelt, weet Roeselers uit ervaring, is dat artsen in de VS vrouwen die op het punt staan te bevallen vaak standaard een antibioticabehandeling geven om de overdracht van pathogenen te voorkomen. ‘De meeste artsen zien bacteriën nog steeds als risico in plaats van belangrijk voor de ontwikkeling. Via de moeder komen de antibiotica ook bij het kind terecht en worden zowel moeder als kind beschermd. Dat is de gedachte, maar dit zorgt er ook voor dat het microbioom verandert en dat verschillen door geboortemethodes zelfs overschaduwd worden. Dat zou hun resultaten kunnen verklaren’, zegt Roeselers.

‘In veel Europese landen krijgt de moeder, indien nodig, pas antibiotica na de bevalling, en wij zien wél verschillen in de beginnende darmmicrobiomen van baby’s die vaginaal of via een keizersnee waren geboren’, vult De Vos aan. Ook hij is niet overtuigd van de conclusies die uit de gepresenteerde data worden getrokken. De meetgegevens verborgen in de bijlagen van het bewuste artikel lieten wel degelijk, zoals verwacht, een sterke afname van Bacteriodes zien bij een geboorte via de keizersnee.

Analysekits

Microbiologen zijn bovendien sceptisch over de gebruikte methodes. Een recent reviewartikel concludeerde dat niet alleen de gebruikte technieken en controles niet voldeden, maar ook dat er geen bewijs was dat het aangetroffen bacterieel DNA in de placenta afkomstig was van levensvatbare micro-organismes. Het feit dat bacterieel DNA aangetroffen is, vindt Roeselers op zich niet onwaarschijnlijk. Dat is ook in bloed aangetoond. ‘Maar dat is wat anders dan levende bacteriën in significante aantallen. Bovendien treedt dan ons afweersysteem direct in werking’, vervolgt Roeselers. Dat bacterievrije muizen te verkrijgen zijn via een keizersnee pleit ook tegen kolonisatie in de baarmoeder.

Marcus de Goffau, medisch microbioloog bij het Wellcome Sanger Institute (VK), doet zelf onderzoek naar het veronderstelde placentamicrobioom, maar vindt met sequencing meestal niets in zijn honderden samples. Hij stelt dat de Amerikaanse onderzoekers het DNA gesequencet hebben van hun analysekits (het zogenoemde kitoom) en niet van placenta’s. ‘De concentratie aan bacterieel DNA in de samples, indien aanwezig, is een stuk lager dan waarvoor de DNA-isolatiekits geschikt zijn. Hierdoor wordt in plaats van het bacterieel DNA in het sample het signaal van de kits zelf geamplificeerd en gesequencet’, legt De Goffau uit. ‘Het placentamicrobioom zoals door Aagaard beschreven is, is daarom complete lariekoek.’

De Goffau is ervan overtuigd dat meerdere microbioomstudies in weefsels met lage bacterieconcentraties last hebben van contaminatie uit reagentia. ‘Het hersen-, borstweefsel- en bloedmicrobioom, je kunt het zo gek niet bedenken of het is onderzocht, met een hoop onzin als gevolg.’ Dit betekent overigens niet dat dit soort onderzoek bij voorbaat kansloos is volgens hem. ‘Je moet bewijzen dat wat je meet ook daadwerkelijk in je sample zit, en welke deel afkomstig is van je reagentia. Daarvoor moet je eigenlijk een data-analysecomputerspecialist en gedegen microbioloog ineen zijn.’

Nauwe balans

‘Vanuit de immunologie zien we wel aanwijzingen dat het placentamicrobioom zou kunnen bestaan en een rol vervult bij het verloop van een zwangerschap’, stelt Renate van der Molen, medisch immunoloog aan het Radboudumc in Nijmegen. ‘We denken dat er in de placenta een heel nauwe balans bestaat tussen tolerantie om afstoting van de deels immunologisch vreemde foetus (door vaderlijke eigenschappen, red.) te voorkomen en inflammatie door het bestrijden van infecties. Het placentamicrobioom speelt een belangrijk rol om die balans goed te houden. Verstoring ervan door bijvoorbeeld gebruik van antibiotica of immuunonderdrukkers zou kunnen leiden tot complicaties, zoals miskramen en vroeggeboortes.’

Van der Molen gaat nog een stapje verder met haar onderzoek. ‘We denken dat dit microbioom al start in het baarmoeder­slijmvlies voordat er überhaupt een zwangerschap is. Er komen niet vanuit het niets zomaar bacteriën of DNA-fragmenten in de placenta. Die nauwe balans tussen tolerantie en inflammatie is al nodig om een goede innesteling te krijgen van de bevruchte eicel.’

Waar die bacteriën of bacteriële producten vandaan komen en hoe die het afweersysteem van de foetus trainen, zijn vragen die de Amsterdamse VUmc-hoogleraar immunologie Reina Mebius dan weer fascineren. Zij bestudeert de ontwikkeling van het afweersysteem. ‘Vanaf 16 weken na de conceptie is het adaptieve immuunsysteem al helemaal aanwezig. Ook zijn in navelstrengbloed al geheugencellen (T-cellen) van het afweersysteem aangetroffen. Die maak je pas als je iets vreemds tegenkomt, dat kan een bacterie zijn, maar ook een stukje daarvan. Het is interessant om te kijken of die cellen inderdaad aanwezig zijn als reactie op bacteriën in de placenta.’

Uit de impasse

Een manier om uit de impasse te komen, is volgens De Goffau meerdere additionele analysemethodes te gebruiken. ‘Contami­natie is techniekspecifiek. Een oplossing is dus om niet alleen DNA-sequencing mét de juiste controles te gebruiken, maar ook bijvoorbeeld microscoopstudies, zodat je de bacteriën echt kunt zien, en/of technieken als kweek, qPCR en Maldi-TOF.’

 

Aankondiging: Renate van der Molen spreekt tijdens de spring meeting van de Koninklijke Nederlandse Vereniging voor Microbiologie op 27 en 28 maart over microbiota and immunoregulation in reproductive tissues. Zie: de KNVM spring meeting