Van de natuur kunnen we nog veel leren, bijvoorbeeld hoe we chemische reacties sneller en beter kunnen laten verlopen. Of hoe we betere geneesmiddelen kunnen maken. Welke onderzoekers in Nederland en Vlaanderen laten zich inspireren door de natuur?

‘De chemische reacties in de natuur zijn door jaren van evolutie superefficiënt geworden. De natuur is dus eigenlijk een perfecte leerschool om nieuwe chemische processen te ontwikkelen’, zegt Dennis Hetterscheid. Hij is universitair docent anorganische chemie aan de Universiteit Leiden en houdt zich bezig met biomimetica, de kunst van processen en materialen imiteren uit planten of dieren. Ideeën geïnspireerd door de natuur variëren van camouflagetechnieken en exoskeletten tot zelfhelende coatings en brandstofcellen.

Katalysatoren

Binnen dat laatste onderwerp valt het werk van Hetterscheid, waarvoor hij eind 2014 een ERC starting grant ontving. ‘Wij bestuderen twee reacties’, vertelt hij. ‘De eerste is die van de oxidatie van water, waarbij zuurstof, protonen en elektronen ontstaan. Die reactie zie je in planten terug bij fotosynthese. De tweede is de omgekeerde reactie: die van de reductie van zuurstof. Zuurstof neemt hierbij protonen en elektronen op, wat water oplevert.’

Die eerste reactie kan de mens mooi inzetten om waterstof te maken, terwijl die tweede reactie de basis vormt voor brandstofcellen. Hoewel de natuur enzymen gebruikt voor redoxreacties, is dat voor de mens niet haalbaar. Hetterscheid legt uit: ‘Door enzymen te plaatsen op de elektrode van een brandstofcel kun je inderdaad een hoge spanning halen. Maar omdat er maar een beperkt aantal van die enzymen op zo’n elektrode passen, kun je nooit voldoende stroom vergaren. Het liefst willen we een katalysator die erg klein is, waardoor je er veel van op een elektrode kunt zetten, en die ook nog eens zo efficiënt is als een enzym.’

'Het is nog de vraag of dergelijke artificiële überhaupt mogelijk zijn'

Hetterscheid maakt nu samen met zijn collega’s biomimetische katalysatoren. Het gaat om organische verbindingen met een metaalcentrum. Een voorbeeld is een katalysator die wel wat weg heeft van laccase, een enzym met een trinucleair kopercentrum, dat betrokken is bij de reductie van zuurstof. ‘We maken verschillende biomimetische varianten van laccase en kijken of we de activiteit van de reactie kunnen sturen middels de structuur’, zegt Hetterscheid.

Het uiteindelijke doel van Hetterscheid is de nog te vergaren kennis toepassen op artificiële katalysatoren, bijvoorbeeld voor gebruik in brandstofcellen. ‘Het is lastig te voorspellen of dit überhaupt mogelijk is’, stelt Hetterscheid. ‘Momenteel zijn de katalysatoren die wij maken vrij duur voor de reactieproducten die ze geven. Bovendien zijn ze niet stabiel genoeg en hebben ze net als enzymen reparatiesystemen nodig. We werken aan een oplossing hiervoor.’

Cofactor

De redoxreacties van Hetterscheid zijn relatief simpel. Die in de natuur daarentegen zijn vrij ingewikkeld en behoeven naast enzymen ook cofactoren. Zulke cofactoren dienen om elektronen tijdelijk op te slaan, en over te brengen van de ene enzymatische redoxreactie naar de andere. Een voorbeeld is nicotinamideadeninedinucleotide, in de vorm van NADH en NADPH. Wil je in een industrieel proces enzymen inzetten, dan ontkom je er niet aan ook een van deze twee cofactoren toe te voegen. En dan loop je tegen het probleem aan dat NAD(P)H net iets te ingewikkeld is om op grote schaal te maken zonder een te hoog prijskaartje.

‘De synthese is rechttoe rechtaan en zeker niet duur’

Dat wil postdoc Caroline Paul van de biokatalysegroep van de TU Delft veranderen. Samen met Frank Hollmann en collega’s maakte de Canadese biomimetische moleculen die veel simpeler zijn, maar hetzelfde doen als NADH en NADPH. ‘We hebben nicotinamide-cofactoranalogen (mNAD(P)H’s) gecreëerd met verschillende substituenten en alkylgroepen aan de pyridinering’, zegt Paul. ‘De synthese is rechttoe rechtaan en zeker niet duur. Eerst laat je commercieel beschikbare pyridinederivaten reageren met verschillende alkylerende moleculen, dan volgt reductie. We kunnen er makkelijk kilogrammen van maken.’

In combinatie met alkeenreductases deden de mNAD(P)H’s het volgens Paul zelfs nog beter dan de natuurlijk varianten NADH en NADPH: de reactiesnelheid was groter. Hoe dat kan? ‘De natuur heeft nicotinamide-cofactoren op zo’n manier geëvolueerd dat ze perfect kunnen samenwerken met enzymen in een specifieke celomgeving. Als chemici willen we de ­cofactoren slechts in vitro inzetten. We kunnen daarvoor simpelere en betere cofactoren synthetiseren’, legt Paul uit.

Hoewel het nog niet zover is, is het volgens Paul slechts een kwestie van tijd voor we de mNAD(P)H’s kunnen inzetten in de industriële biokatalyse. ‘Alkeenreductases katalyseren de asymmetrische reductie van geactiveerde alkenen, vooral α,β-onverzadigde stoffen, waarbij een alkaan ontstaat en tot wel twee nieuwe stereocentra’, vertelt hij. ‘De verkregen producten zijn relevant voor de farmaceutische industrie, waarbij chirale producten van hoge kwaliteit een must zijn, maar ook voor de cosmetische industrie. Citral kun je er bijvoorbeeld mee reduceren tot citronellal, een onderdeel van geurolie citronella.’

Hoewel de mNAD(P)H’s nu al goed werken, denkt Paul, die dit jaar startte met haar NWO-Veni-project, dat het nóg beter kan. ‘Ik bestudeer momenteel de structuuractiviteitsrelatie tussen cofactor en enzym. Zo maak ik nieuwe biomimetische cofactoren met een functionele groep die waterstofbruggen kan vormen met het enzym. Ook probeer ik de aminozuren van de katalytische site van het enzym zelf te veranderen, zodat de biomimetische moleculen er beter in passen.’

Peptidomimetica

Een heel ander veld binnen de biomimetica is de peptidomimetica. Peptidomimetics zijn verbindingen die natuurlijke peptides nabootsen. Ze missen de peptideruggengraat, maar bezitten wel diens belangrijke groepen voor herkenning door het biologische doelwit, zijnde een receptor of een enzym in het lichaam. Peptidomimetics bieden veel voordelen ten opzichte van het gebruik van natuurlijke peptides als farmaceutische product. ‘Natuurlijke peptides zijn polair, waardoor de absorptie door het lichaam beperkt is, zeker via de orale weg’, vertelt Steven ballet, docent organische chemie aan de Vrije Universiteit Brussel. ‘Daarnaast komen ze lang niet altijd door bijvoorbeeld de bloed-hersenbarrière. Ook worden ze nog eens snel afgebroken door peptidases. Peptidomimetics kennen die problemen veel minder. Je kunt peptides zo aanpassen dat ze beter opgenomen worden in de bloedbaan. De kliefbare amidebinding kun je vervangen door een niet-kliefbare functionele groep.’

Dermorfine is een opioïd peptide, oorspronkelijk geëxtraheerd uit de huid van een kikker

Ballet is gespecialiseerd in peptidomimetica. Zijn onderzoeksgroep synthetiseert onder meer peptidomimetics die als pijnstillers werken. Die zijn in sommige gevallen bifunctioneel. ‘Aan de ene kant heb je bijvoorbeeld een nociceptinereceptor ligand en aan de andere kant zit een peptidomimetisch analoog van dermorfine. Dermorfine is een opioïd peptide, oorspronkelijk geëxtraheerd uit de huid van een Zuid-Amerikaanse kikker, en is een agonist voor de muopioïde-receptor. Het bifunctionele ligand werkt pijnstillend bij zowel acute als neuropathische pijn. Dat hebben we vastgesteld bij studies in muizen en ratten’, zegt Ballet.

De toekomst van de peptidomimetica ziet er rooskleurig uit. Volgens Ballet komt er nog veel meer aan. Zelf is hij momenteel bezig eiwitepitopen na te bootsen, het herkenningsdomein van een eiwit. ‘Door enkel een mimetic van zo’n epitoop te maken, kun je de ontwikkelingskosten van therapeutische eiwitten flink omlaag brengen. Bovendien is er dan minder kans op een immuunrespons in de patiënt. Dat zou voor ons de holy grail zijn.’