Poging om een stuk 'chemical space' grafisch weer te geven. De getallen geven het aantal atomen aan dat in een ring zit.

Van alle ‘kleine’ moleculen die mogelijk kunnen dienen als geneesmiddel is minstens 99,9 procent nog nooit gesynthetiseerd. Dat zijn er te veel om alsnog uit te proberen dus je zult slimme keuzes moeten maken, schrijven Zwitserse onderzoekers in ACS Chemical Neuroscience.

Jean-Louis Reymond en Mahendra Awale baseren hun stelling op diverse eerdere publicaties. Zo is wel eens geschat dat er 1 novemdeciljoen kleine moleculen zijn te verzinnen, die volgens de ‘rule of five’ van Lipinski de moeite waard zijn om uit te testen als geneesmiddel. Dat zijn er dus 1 miljoen miljard miljard miljard miljard miljard miljard oftewel 1060. Laat je combinaties weg van 2 of meer fragmenten die ook al los in de lijst staan, dan hou je er misschien nog 1022 over.

Zelf hebben de auteurs al eens een computer een database laten genereren met alle chemisch zinnige combinaties van maximaal 13 H-, C-, O-, N-, Cl- en S-atomen. Zelfs met dit tamelijk kleine aantal atomen kwamen ze al op 977 miljoen mogelijkheden uit.

Ter vergelijking: de ‘known chemical space’ (met een knipoog naar sf-schrijver Larry Niven) omvat ongeveer 100 miljoen verbindingen. Daarmee bedoelen de Zwitsers alle organische verbindingen die ergens in een open access-database zijn terug te vinden.

Om niet in de ‘unknown chemical space’ te verzuipen stellen ze voor om alleen moleculen uit te proberen die enigszins lijken op verbindingen waarvan we al weten dat ze biologische activiteit vertonen. Daartoe werken ze met 42 ‘molecular quantum numbers’ (MQN), een soort kengetallen die diverse aspecten van zo’n molecuul weergeven. Bijvoorbeeld het aantal C’s, S’ en O’s (O’s en N’s die in een ring zitten apart rekenen!), het aantal ringen met een X aantal atomen, het aantal dubbele bindingen enzovoort.

Vervolgens zoek je structuren waarvan die 42 MQN’s alles bij elkaar het dichtste in de buurt komen van de 42 MQN’s van een bekend medicijn. Die laat je synthetiseren en test je uit.

Ze hebben het uitgeprobeerd door 60 verbindingen te bestellen die volgens deze rekenmethode op nicotine zouden moeten lijken. Inderdaad zaten er drie tussen die ongeveer hetzelfde op een eiwit ‘passen’ als echte nicotine, wat de auteurs opvatten als een eerste bewijs dat hun methode werkt.

Of het inderdaad méér nieuwe medicijnen gaat opleveren dan wanneer je willekeurig moleculen uitprobeert, is nog even afwachten.

bron: American Chemical Society

Onderwerpen