3-NH2-7Cl-C9-QZN.

Pseudomonas-bacteriën worden heel wat minder virulent als je met kleine moleculen hun onderlinge communicatie saboteert. Kan een hoop ziekenhuisinfecties schelen, zo melden onderzoekers van de University of Nottingham in PLoS Pathogens.

Ze hebben het dan over het zogeheten ‘quorum sensing’-mechanisme waarmee bacteriën peilen hoeveel soortgenoten er in de buurt zijn. Pas als het er voldoende zijn om een kans te maken tegen het immuunsysteem van de gastheer, zetten ze met z’n allen de aanval in door toxines tegen die gastheer te gaan produceren.

Voor die quorum sensing scheiden ze kleine, relatief eenvoudige moleculen af die soortgenoten kunnen detecteren met gespecialiseerde eiwitreceptoren. In het geval van Pseudomonas aeruginosa bestaat het signaal uit een mix van alkylchinolonen, met 2-heptyl-3-hydroxy-4(1H)-chinolon (aangeduid als PQS, ‘Pseudomonas Quinolone Signal’) en de precursor 2-heptyl-4-hydroxychinoline als toonaangevende componenten. Er zitten overigens ook varianten door met een iets langere alkylstaart.

De combinatie van alkylchinolon en receptoreiwit (bij Pseudomonas heet het PqsR) versterkt vevolgens de expressie van een aantal andere genen, waardoor uiteindelijk de bacterie virulent wordt.

In Nottingham hebben ze nu om te beginnen de 3D-structuur van PqsR bepaald. Met het hele eiwit lukte dat niet omdat het onoplosbaar bleek en dus ook niet kon uitkristalliseren, maar wel met het fragment waarin de eigenlijke bindingsplek zich bevindt.

Met de vorm van die bindingsplek in het achterhoofd, kon de zoektocht beginnen naar een ander molecuul dat zich op dezelfde plek bindt zonder de receptor echt te activeren. En die bovendien zo muurvast zit dat het echte PQS geen kans meer krijgt, zodat de bacterie 'denkt' dat hij alleen is en zich beter koest kan houden.

Ze gingen uit van een aan PQS verwante basisstructuur, 2-alkyl-4(3H)-chinazolinon oftewel QZN, en synthetiseerden daarvan minstens 42 variaties met telkens andere zijgroepen. Die probeerden ze stuk voor stuk uit op de bacterie. Een variant die zich laat samenvatten als 3-NH2-7Cl-C9-QZN bleek in alle opzichten het effectiefst.

Verder dan deze proof of principle zijn ze in Nottingham nog niet gekomen, maar de problemen met Pseudomonas aeruginosa zijn dusdanig groot dat er vast wel budget beschikbaar komt om 3-NH2-7Cl-C9-QZN verder uit te werken.

bron: University of Nottingham

Onderwerpen