Helix ‘vangt’ chiraal zuurstof

Chiraliteit, of ‘handigheid’, is een fundamenteel begrip in de chemie. De overgrote meerderheid van de moleculen in het menselijk lichaam zijn bijvoorbeeld chiraal, wat betekent dat ze gepolariseerd licht naar links of naar rechts draaien, afhankelijk van hun ruimtelijke structuur. Meestal is het chirale centrum een koolstofatoom met vier verschillende groepen eromheen, maar in sommige gevallen is het driewaardig fosfor, zwavel of stikstof. In deze laatste atomen kan de chiraliteit omdraaien door piramidale inversie, net zoals de wind soms een ongelukkige paraplu ‘omkeert’. Onderzoekers van de Universiteit van Oxford slaagden er recent in een stabiel molecuul te synthetiseren met het enige chirale (ofwel stereogene) centrum op een zuurstofatoom: een wereldprimeur. Ze publiceerden hun werk in Nature.

‘Aan de hand van hun kwantumberekeningen werden we in de goede richting gestuurd’

Martin Smith

‘We waren eigenlijk helemaal niet bezig met het ontwerp van dit molecuul, maar het kwam vrij organisch tot stand’, zegt Martin Smith. Hij en zijn collega Jonathan Burton zijn beiden hoogleraar organische chemie aan de Universiteit van Oxford. Hoewel het oorspronkelijke idee te maken had met katalyse, ging het team door met het stereogene zuurstofidee dankzij een paar proactieve promovendi.

Kooistructuur

Het molecuul is gebaseerd op het triaryloxoniumion, een positief geladen zuurstofatoom waaraan drie benzeenmoleculen zijn gekoppeld. Smith: ‘Jon en zijn groep werken al best een tijdje aan de synthese van oxoniumionen.’ Het idee kwam van een structuur die ze eerder hadden gemaakt, hoewel het niet de focus van dat onderzoek was. ‘We hadden toen een oxoniumion ingebed in een tricycloalkylkooi, en de aanwezigheid van andere chirale centra maakte het geheel stereogeen’, voegt Burton toe. ‘Samen met Martins eerdere werk aan ammoniumionen, en gedreven door het enthousiasme van onze studenten, besloten we dit verder te onderzoeken.’

‘De helixstructuur zorgt ervoor dat het zuurstofatoom niet te snel inverteert’

Jonathan Burton

Maar er zijn zoveel mogelijke oxoniumionen, waar begin je dan? ‘Gelukkig konden we een beroep doen op Robert Paton en zijn postdoc’, zegt Smith. ‘Aan de hand van hun kwantumberekeningen werden we in de goede richting gestuurd.’ Na een korte synthese met redelijke opbrengsten kwamen ze uit op een helixvormig molecuul met een oxoniumion in het midden. ‘Het was verrassend om te zien dat oxoniumionen zo toegankelijk en daarnaast opmerkelijk stabiel zijn. Ze zijn ook relatief eenvoudig te maken in de handen van een goede promovendus.’ 

Cool

Normaal gesproken voeren piramidale oxoniumionen – vergelijkbaar met ammoniak – miljarden inversies per seconde uit. ‘Daarom moest de structuur helixvormig zijn’, legt Burton uit. ‘Het voorkomt dat het molecuul te snel omkeert.’ Door de helixstructuur is de halfwaardetijd van racemisatie nu verlengd tot ongeveer 18 dagen, wat veel en veel langzamer is.

‘Ik vind het echt een cool molecuul,’ zegt Burton lachend. ‘En ik hoop dat anderen dat ook vinden. Dat is het mooie van fundamentele wetenschap, toch? Dat je ziet wat er mogelijk is. Ik denk dat dit werk een mooie aanvulling is op het gebied van de stereochemie.’ Hoewel het vooral fundamenteel is, zijn er mogelijk ook toepassingen. ‘We hebben in ieder geval laten zien dat er een basisstructuur bestaat om oxoniuminversie te vertragen’, zegt Smith. ‘Je kunt er op allerlei manieren mee experimenteren door te spelen met de chemische samenstelling. Verder zijn triaryloxoniumionen ook zeer geschikt om chemoselectief hyperreactieve benzynen te maken onder supermilde omstandigheden. Maar voor ons is het belangrijkste resultaat dat er nu drie volledig opgeleide promovendi zijn die de wereld kunnen gaan verbeteren.’

Kanttekeningen

‘Het is buitengewoon elegant werk’, zegt Jan van Maarseveen, hoogleraar synthetische organische chemie aan de Universiteit van Amsterdam. ‘Ik ben vooral blij met de manier waarop ze de synthese hebben aangepakt. In plaats van een molecuul te maken en dan computationele methoden te gebruiken om de structuur te bevestigen, hebben ze het andersom gedaan: eerst hebben ze berekend hoe het molecuul eruit moet zien en pas daarna hebben ze het gesynthetiseerd.’

Hoewel hij vol lof is over het werk, heeft Van Maarseveen wel een paar kanttekeningen. ‘De onderzoekers moesten de in gelijke hoeveelheden aanwezige enantiomeren scheiden. Wat deze synthese zou verbeteren is om het oxoniumion vanaf het begin enantioselectief te synthetiseren. Maar daar zijn ze vast al mee bezig.’ Er is één ding dat Van Maarseveen teleurstelt: ‘Ze hebben de optische rotatie niet gerapporteerd! Voor zo’n interessant chiraal zuurstofatoom had ik dat zeker verwacht.’

Maar aan het einde van de rit is Van Maarseveen enthousiast over de mogelijke toepassingen. ‘Het moet op de een of andere manier nuttig zijn voor asymmetrische organokatalyse. Ik denk dat je het op veel interessante manieren kunt gebruiken.’ Het werk laat volgens Van Maarseveen zien dat ‘goed ontwerpen loont’.

Smith, O. et al. (2023) Nature 615, doi.org/10.1038/s41586-023-05719-z