Malariaparasieten gebruiken natriumionen om hun celdeling te timen, en dat verklaart de werking van de nieuwste generatie kandidaat-malariamedicijnen. Dat vermoeden althans Akhil Vaidya en collega’s van Drexel University College of Medicine in Philadelphia.

Je hebt het dan over het levensstadium dat de parasieten doorbrengen binnen een rode bloedcel van de gastheer. De laatste jaren zijn verschillende ‘kleine’ moleculen ontdekt die in dat stadium ingrijpen, kennelijk door de Na⁺-concentratie binnen de parasiet flink te verhogen. Een paar daarvan worden al klinisch getest, of zitten er dicht tegenaan.

De molecuulstructuren lopen behoorlijk uiteen (de afbeelding toont een paar voorbeelden) maar ze lijken allemaal PfATP4 te remmen, een membraaneiwit dat dient om overtollig natrium de parasiet uit te pompen. Dat er gemuteerde PfATP4-versies blijken te bestaan die de parasiet ongevoelig maken voor al deze moleculen tegelijk, is de belangrijkste aanwijzing daarvoor.

Wat die Na⁺ precies aanricht was nog onduidelijk. Eerder onderzoek suggereerde dat het de eiwitsynthese van de parasiet lamlegt. Maar Vaidya heeft het met twee kandidaatmedicijnen nog eens uitgeprobeerd, en in PLOS Pathogens laat hij nu zien dat het in de eerste plaats leidt tot veranderingen in het celmembraan. Normaal gesproken is dat ongevoelig voor saponine, maar na medicatie wordt het ineens wél aangevreten door deze zeepachtige stof.

Dat laatste blijkt te komen doordat het celmembraan, dat normaal gesproken nauwelijks cholesterolmoleculen bevat, daar nu ineens vol mee zit. En saponine heeft cholesterol nodig om membranen lek te prikken. Die cholesterol kan alleen maar uit het binnenste van de parasiet komen, en dat betekent dat de inwendige cholesterolconcentratie sterk moet zijn gedaald.

Onder de elektronenmicroscoop zie je het resultaat: sommige onderdelen van de parasieten lijken zich al te willen gaan delen voordat het DNA is gedupliceerd, en dát doet ze de das om.

De waarnemingen omtrent de eiwitsynthese zijn achteraf waarschijnlijk veroorzaakt doordat men bij malaria-onderzoek steevast saponine gebruikt om parasieten af te scheiden uit rode bloedcellen. In verreweg de meeste celmembranen, inclusief die van bloedcellen, zit namelijk wél veel cholesterol. Malariaparasieten die ook niet meer tegen saponine kunnen, had niemand verwacht.

Vaidya vermoedt dat de parasiet een nog onbekende signaalcascade bevat, die getriggerd wordt door een langzaam oplopende Na+-concentratie en via-via de celdeling aanstuurt. Die signalen ontsluieren is de volgende uitdaging.

bron: Drexel University