Door één bepaald gamma-secretase te remmen kun je wellicht de ziekte van Alzheimer in de kiem smoren zonder andere biologische processen te verstoren. Vlaamse onderzoekers meldden deze ‘onverwachte doorbraak’ zojuist in het tijdschrift Cell, en laten daarbij niet na nog eens te hameren op het belang van financiële steun voor dergelijk fundamenteel celbiologisch onderzoek.

De verdienste van Rana Sannerud en prof. Wim Annaert, werkzaam bij de KU Leuven en het Vlaamse biotech-instituut VIB, is daarbij vooral dat ze voor het eerst licht werpen op de verschillen in functie tussen gamma-secretases.

Die secretases zijn eiwitcomplexen die zich nestelen in celmembranen en daar andere eiwitten opruimen door ze stuk te knippen. Zo ontstaan onder meer de amyloïde bèta-eiwitfragmenten die kunnen samenklonteren tot alzheimertypische plaques.

Een van de vier eiwitten in zo’n secretasecomplex is een preseniline. Bekend was al dat cellen er daar twee van aanmaken: PSEN1 en PSEN2. Voor de knipfunctie maakt het in principe niet uit welk van de twee er in het secretase zit, en ook voor de rest lijken ze zo sterk op elkaar dat het tot nu toe een raadsel was waarom cellen de moeite nemen om ze allebei aan te maken.

De Vlamingen hebben nu ontdekt waarin het verschil zit: De PSEN1-variant komt overal in de cel voor, maar PSEN2 blijkt vooral lysosomen op te zoeken, organellen die dienen als een soort afvalverwerkingscentrale. Dat heeft weer te maken met een sequentie van zes aminozuren die specifiek een sorteereiwitcomplex genaamd AP-1 binden.

In die lysosomen ontstaat dus verhoudingsgewijs veel amyloïde bèta. Al eerder was ontdekt dat dat ‘intracellulaire amyloïde’ een teken kan zijn van alzheimer in het allervroegste stadium, dus nog voordat je symptomen ziet of plaques in de ruimte tussen de cellen.

Of dat intracellulaire amyloïde bèta ook echt de oorzaak van alzheimer is, is nog onduidelijk. Maar er is een sterke aanwijzing: in families met een verhoogde kans op alzheimer, blijkt een gemuteerde vorm van PSEN1 te circuleren die nog sterker op PSEN2 lijkt en eveneens gericht de lysosomen opzoekt.

Proeven met gemodificeerde muizen hebben jaren geleden al aangetoond dat uitschakeling van het PSEN1-gen ernstige bijwerkingen geeft, terwijl het geen kwaad lijkt te kunnen als PSEN2 wegvalt. Een geneesmiddel dat specifiek PSEN2-secretases blokkeert zou dus zomaar een bruikbaar idee kunnen zijn.

bron: VIB/KU Leuven