Geel: GPCR. Oranje: GDP. De rest: G-eiwit.

Voor het eerst wordt een beetje duidelijk hoe G-eiwitgekoppelde receptoren werken. Ze breken geen G-eiwitten open maar wachten rustig af tot die uit zichzelf open gaan, suggereert een combinatie van spectroscopie en computersimulaties.

Dat is nuttig om te weten omdat er honderden van die receptoren (GPCR’s) bestaan; het exacte aantal is niet bekend maar wordt bij de mens geschat op een kleine achthonderd. Samen vormen die het doelwit van minstens eenderde van alle bestaande geneesmiddelen.

GPCR’s zitten in celmembranen, en tot nu toe was alleen bekend dat ze door externe prikkels worden getriggerd om aan de binnenkant van de cel een zogeheten G-eiwit te binden. Van die G-eiwitten bestaan inactieve en actieve vormen; het verschil is dat de inactieve zijn gebonden aan guanosinedifosfaat (GDP) en de actieve aan guanosidetrifosfaat (GTP). Wat een GPCR in feite doet is GDP losgooien zodat er plek vrijkomt voor GTP en het G-eiwit wordt geactiveerd. Maar hoe dat precies werkte was tot nu toe een raadsel.

In Science meldt een groep Amerikanen nu dat ze denken het te weten. GDP zit vrij stevig gebonden aan het zogeheten Ras-domein van het G-eiwit. Normaal zit daar een ander, helixvormig domein overheen maar dat klapt van zichzelf regelmatig open. GDP blijft dan gewoon zitten, behalve als aan de andere kant van het Ras-domein een GPCR gebonden zit. Dat trekt een soort palletje weg waardoor de binding met GDP dusdanig wordt verzwakt dat het weg kan.

Eerdere suggesties dat GPCR het G-eiwit actief open wrikt, lijken er dus naast te zitten.

De onderzoekers kwamen er achter via computersimulaties, die lieten zien dat dat palletje (officieel de alfa 5-helix) het enige onderdeel van het Ras-domein is waarvan de stand duidelijk afhankelijk is van de aanwezigheid van GDP.

Metingen met double electron electron resonance spectroscopy (DEER) bevestigen dat G-eiwitten inderdaad een klein deel van de tijd open staan, ook als er geen GPCR bij zit. De auteurs speculeren dat die beweging evolutionair zo is gegroeid: er zijn aanwijzingen dat de hydrolyse van GTP tot GDP, die nodig is om het signaal verder door te geven, alleen efficiënt verloopt wanneer het eiwit stijf dicht zit.

Maar ze waarschuwen dat ze nog steeds niet het héle proces in beeld hebben en bijvoorbeeld niet precies weten hoe GPCR zich aan het G-eiwit hecht. Er is dus nog ruimte voor verrassingen.

bron: Science, C&EN