Chinese onderzoekers zeggen te kunnen achterhalen waar cisplatina zich bij voorkeur hecht op het menselijk DNA. Dat moet meer licht werpen op de werking van dit populaire kankermedicijn, schrijven ze in Angewandte Chemie.
Ze noemen hun methode ‘cisplatin-seq’. Om te beginnen hebben ze ermee kunnen bevestigen dat cisplatina vooral inwerkt op het mitochondriale DNA, en in mindere mate op het kern-DNA. Dat werd al vermoed maar niemand had het ooit kunnen meten.
Dat cisplatina bindt aan wel meer biomoleculen, maar algemeen wordt aangenomen dat DNA het belangrijkste doelwit is. Het vormt crosslinks tussen twee nucleotiden, meestal (maar niet altijd) allebei guanines, die naast elkaar liggen in dezelfde streng. De crosslink vervormt de dubbele spiraal dusdanig dat de eiwitten, die het DNA moeten aflezen, er op vastlopen. Het uiteindelijke gevolg is dat de cel afsterft. Waarbij, zoals gebruikelijk bij chemotherapie, het idee is dat tumorcellen veel actiever zijn dan gezonde cellen en er dus ook als eerste last van krijgen.
Als het DNA zich niet aan het dupliceren is, ligt het echter strak opgerold in de celkern of in de mitochondriën. Het ligt voor de hand dat cisplatina dan niet overal even makkelijk bij kan, en dat het zich dus bij voorkeur op specifieke plekken hecht. Dat betekent dat sommige genen ernstiger worden getroffen dan andere., en dat het er steeds meer worden naarmate de blootstelling aan cisplatina langer duurt.
Maar met traditionele sequencingmethoden kun je dat niet zien. Die kopiëren de strengen immers op een onnatuurlijke manier die van de crosslinks te weinig last heeft om iets te kunnen detecteren.
Op basis van HMGB1, een van de eiwitten die betrokken zijn bij natuurlijke DNA-dublicatie, hebben de Chinezen nu iets ontwikkeld dat zich bij voorkeur hecht aan vervormde dubbele spiralen. Het vindt dus de crosslinks zonder cisplatina zélf te binden. Probeer je vervolgens het DNA op de onnatuurlijke manier te dupliceren, als voorbereiding op de sequencing, dan stopt het proces abrupt wanneer het zo’n vervorming-met-aangehecht-eiwit tegenkomt. Een eindje verderop begint dan een nieuwe poging, die stukloopt op het volgende aangehechte eiwit.
Je krijgt dus een collectie afgekapte DNA-fragmentjes. Door ze naast een bestaande kaart van het menselijk genoom te leggen, kun je achterhalen waar ze vandaan komen. En dus ook waar het cisplatina zat.
bron: Wiley
Nog geen opmerkingen