QSPR-software kan de hoeveelheid fysisch-chemisch analysewerk die nodig is in het kader van de Europese REACH-wetgeving stevig verminderen. Maar mag je er wel op vertrouwen dat de overheid er genoegen mee neemt?
“Let’s be scientific”, waarschuwt Peter Fisk. De Engelsman, oprichter van een adviesbureau dat zich specialiseert in milieuchemie en bijbehorende regelgeving, neemt deel aan een studiedag over fysisch-chemische meetmethoden bij Notox in Den Bosch. In het kader van de nieuwe Europese stoffenwetgeving REACH moeten de komende jaren tienduizenden stoffen worden doorgemeten. En naast toxiciteitstests houdt dat ook de bepaling in van parameters als het smeltpunt, het kookpunt, de viscositeit, de dissociatieconstanten en de oplosbaarheid in water.
De metingen zelf zijn wel te doen, al kosten ze tijd en moeite. Maar welke eisen gaat de beoordelende Europese overheid precies stellen aan de nauwkeurigheid? De conceptversies van de zogeheten REACH uitvoeringsprojecten-documenten, die als richtlijn moeten dienen, laten een hoop ruimte over voor interpretaties. Het bedrijfsleven vreest pas achter de waarheid te zullen komen wanneer de ingediende registratiedossiers worden geweigerd. Fisk suggereert dat hij en zijn collega-experts maar eens massaal aan de bel moeten trekken. “Als we goede wetenschappelijke argumenten hebben, hoeven we niet bang te zijn om vraagtekens bij de regelgeving te zetten.”
In Den Bosch gaat het die dag vooral over software die de hoeveelheid analysewerk wat draaglijker moet maken. Zulke quantitative structure-property relationships (QSPRs) voorspellen de waarde van onbekende en/of moeilijk meetbare parameters aan de hand van een paar eigenschappen (descriptors) waar wél meetwaarden van beschikbaar zijn. Om de omrekenfactoren te bepalen, meet je eerst een aantal stoffen of mengsels volledig door, om vervolgens op de resultaten een regressieanalyse los te laten. Aan de overige leden van dezelfde stoffenfamilie hoef je dan nog maar een paar metingen te doen om alle eigenschappen te kunnen invullen.
VOORSPELSOFTWARE
Fisk ging zo’n 25 jaar geleden experimenteren, toen hij nog bij de meststoffen-R&D van Shell werkte. John Dearden, emeritus hoogleraar van de Liverpool John Moores University, is er zelfs al veertig jaar mee bezig. Hij vertelt dat het lang duurde voordat de industrie het idee serieus nam: “De eerste 25 jaar stond ik met mijn hoofd tegen een bakstenen muur te rammen.” Daarna heeft met name de farma-industrie het opgepikt als efficiënte manier om de eigenschappen van grote stoffenbibliotheken te voorspellen. Inmiddels zijn er diverse commerciële QSPR-software-pakketten leverbaar, en de beste voorspellingen liggen volgens Dearden in veel gevallen niet verder van de werkelijkheid af dan een meting. “Nou ja, misschien dat een ervaren Notox-analist het nog net iets beter kan.”
VALIDATIE
QSPR wordt lang niet overal ter wereld geaccepteerd. Niet-EU-wetgevers eisen dat de fysisch-chemische eigenschappen van een stof experimenteel worden bepaald volgens good laboratory practice (GLP). Computerbenaderingen worden in dat kader niet geaccepteerd. Binnen REACH is QSPR nadrukkelijk wél toegestaan, mits de software aan de nodige kwaliteitseisen voldoet. Maar die eisen zijn niet zo scherp geformuleerd. En hoe zullen de autoriteiten, die straks de QSPR-berekeningen moeten beoordelen, er in de praktijk tegenaan kijken?
“Ik heb begrepen dat je minstens drie pagina’s moet volschrijven om uit te leggen waarom je voor bepaalde software hebt gekozen”, roept iemand in de zaal. Wellicht overdreven, maar je mag ook niet verwachten dat alles klakkeloos wordt geaccepteerd. De experts vertrouwen het zelf niet eens helemaal. “Je kunt niet voetstoots aannemen dat software gevalideerd is, zelfs niet als de makers zeggen van wel”, waarschuwt Dearden. “We hebben zo’n vijftien pakketten vergeleken en de prestaties varieerden behoorlijk. Als je zo’n pakket koopt en je kunt geen onafhankelijke validatiestudie vinden, dan moet je het zelf checken.”
Op zich is dat ook niet zo moeilijk. Wanneer je bijvoorbeeld volledige gegevens van honderd stoffen hebt, dan gebruik je er tachtig om de QSPR-software te ‘trainen’ en kijk je vervolgens of de overige twintig correct worden voorspeld. Eventueel kun je de hele procedure nog een paar keer herhalen met telkens twintig andere stoffen. Alleen, na hoeveel validaties mag je tevreden zijn?
WELKE LIMIET?
Er komt nog bij dat niemand precies weet hoe nauwkeurig de bepalingen precies moeten zijn, of je ze nu meet of voorspelt. Als je merkt dat iets niet wil oplossen in water, hoe ver moet je dan gaan om dat officieel vast te stellen? De voorschriften stellen dat alles ophoudt bij de detectielimiet van de gebruikte analysemethode. Maar er schijnen al autoriteiten te zijn gesignaleerd die pas tevreden zijn als de gebruikte methode LC-MS is, het gevoeligste alternatief en, niet geheel toevallig, ook het duurste. Raadselachtig is ook het voorschrift dat je bij verschillende temperaturen moet gaan meten zodra je een sterke temperatuurafhankelijkheid van de wateroplosbaarheid vermoedt. “Hoe kun je dat zien aan een stof? Ik wacht al vijftien jaar op iemand die me dat uitlegt”, zegt een van de deelnemers.
Het zou heel veel helpen als bij elke vereiste test ook wordt vermeld waar de meetwaarden precies voor nodig zijn. Stel dat die oplosbaarheid alleen dient om de ecotoxiciteit te beoordelen. Als hij dan uitkomt beneden de 0,1 μg/l weet je zeker dat de standaard toxiciteitstest bij 100 μg/l niet gaat lukken. En dan kun je je ook de moeite besparen om nog nauwkeuriger te meten.
Op zo’n moment heb je graag iemand van de overheid in de zaal die wat meer duidelijkheid kan geven. “Maar helaas was er vanuit de overheid geen expert beschikbaar”, vertelt Mari Brekelmans, die bij Notox de studiedag organiseerde.
IN SILICO
Fisk denkt dat de overheid haar eisen uiteindelijk wel op een realistisch niveau zal houden. “Alles experimenteel bepalen is niet nodig en ook niet betaalbaar. Dus als je een goede voorspelling hebt, en de waarde is niet al te kritisch, dien die dan in.”
Hij geeft nog wel een tip: “Ik zou QSPR-resultaten presenteren als in-silicostudies, en ze net zo wetenschappelijk verantwoord opschrijven als je gewend bent met labexperimenten. Dan heb je een goede kans dat ze worden geaccepteerd. Alleen maar een waarde opschrijven, zonder toelichting, is vragen om moeilijkheden.” |
www.notox.nl
Bron: C2W5, 15 maart 2008
Nog geen opmerkingen