Kinderarts Jan Smeitink van het Radboudumc wijdt zich al decennia aan het onderzoek en de behandeling van mitochondriële ziektes. Met zijn bedrijf Khondrion probeert hij de kwaliteit van leven van patiënten te verbeteren.

‘Je moet een bv oprichten, was het advies. Wist ik veel wat ik over me afriep. Tot ik de ene na de andere blauwe envelop in de bus kreeg en een financiële man vragen stelde over de liquiditeit op de lange termijn. Ik had een beetje geld op de bank, dat was het. Toen dacht ik wel even waar ben ik aan begonnen?’, vertelt Jan Smeitink (60), kinderarts en hoogleraar mitochondriële geneeskunde bij het Radboudumc.

Met zelfspot praat Smeitink over zijn eerste stappen als ondernemer. Nu, ruim zes jaar later, is hij gepokt en gemazeld en geniet hij van het managen van zowel het Radboud Center for Mitochondrial Medicine met 150 medewerkers als van het door hem opgezette farmaceutische bedrijf Khondrion, dat in 2013 al eens in C2W life sciences aan bod kwam. Zo’n vijftien mensen werken binnen die onderneming aan de ontwikkeling van een geneesmiddel dat het leven van mensen met een mitochondriële ziekte moet verlengen en verlichten. ‘Ik vind het ondernemen leuk en leerzaam, maar primair ben ik nog altijd dokter’, zegt Smeitink.

De kindergeneeskunde is je eerste liefde. Hoe kwam je dan uit bij mitochondriën, de energiecentrales van de cel?

‘Kindergeneeskunde leek me interessant omdat er nog zo veel valt te ontdekken, vooral op het gebied van het metabolisme. De keuze voor die specialisatie heeft ook een persoonlijke reden: in mijn eerste studiejaar overleed een dierbare vriendin aan een mitochondriële stofwisselingsziekte. Toen heb ik mezelf voorgenomen daar wat aan te gaan doen. Tot op de dag van vandaag heb ik daar geen moment spijt van gehad. Het is een machtig mooi vakgebied.’

Mitochondriële ziektes zijn dus onderdeel van de kindergeneeskunde?

‘Al sinds lange tijd weten we dat die ziektes bij kinderen voorkomen. Een bekend voorbeeld is het Leighsyndroom. Die progressieve multisysteemaandoening is de meest voorkomende mitochondriële ziekte in de kinderjaren. Vooral hersenen en skeletspieren moeten het ontgelden, waardoor veel patiënten voor hun achttiende jaar overlijden.

Maar er is veel verschil tussen mitochondriële ziektes. Vaak gaan patiënten jong dood aan hart- of ademhalingsproblemen, maar er zijn ook mildere varianten, die daardoor moeilijk te herkennen zijn. Overigens kan de ziekte ook op latere leeftijd voorkomen. Bij iemand die op zijn vijftigste of zestigste migraine krijgt, of last heeft van doofheid, denkt de arts niet zo snel aan een multisysteemaandoening. Pas bij meerdere symptomen gaat er vaak een lampje branden. Sinds een paar jaar leiden we internisten op in dit vakgebied. Die zijn daardoor alerter, waardoor er een exponentiële toename is van het aantal diagnoses op latere leeftijd.’

Vijfhonderd gendefecten kennen we

Wat gaat er mis bij die patiënten?

‘De verbranding van glucose raakt verstoord door mutaties, die kunnen voorkomen in óf het DNA van de kern van de cel óf in het DNA van de mitochondriën. We kennen inmiddels meer dan vijfhonderd van die gendefecten en dat aantal zal zeker nog toenemen. De grootste groep veroorzaakt stoornissen in de oxidatieve fosforylering, maar ook zien we defecten in andere stappen van de glucose-afbraak, zoals de citroenzuurcyclus of het pyruvaatdehydrogenasecomplex. Daardoor krijgen de cellen van de organen te weinig ATP, een verhoogde lactaatconcentratie en een overmaat aan vrije radicalen.’

Hoeveel mensen kampen daarmee?

‘In Nederland kennen we ongeveer duizend patiënten. De prevalentie is een op de vijfduizend levendgeborenen. Zeg dat er jaarlijks in Nederland tweehonderdduizend kinderen ter wereld komen, dan praat je over pakweg één patiënt per week met een mitochondriële ziekte. Het overgrote deel van de ziektes is zeldzaam tot zeer zeldzaam.’

Nijmegen is inmiddels wereldwijd een toonaangevend centrum voor deze ziektes. Je bent gelauwerd voor je wetenschappelijk onderzoek en je betrokkenheid bij patiënten. Wat biedt Khondrion nog aan meerwaarde?

‘Alle fases van het onderzoek heb ik meegemaakt: genen kloneren en karakteriseren, de eerste mutaties ontdekken, de celbiologische consequenties doorgronden en aan de klinische kant onder meer ziekteprocessen beschrijven en voedingsinterventies doen. Maar nog altijd gaan de patiënten dood.

Op een ochtend, terwijl ik in de spiegel keek, vroeg ik me af wat ga je doen met de rest van je carrière, ga je nog proberen om al die opgedane kennis om te zetten in iets waar patiënten nog meer aan hebben? In een split second zei ik ja tegen mezelf. En dan maakt het niet zo gek veel uit of het mij zelf lukt om dat medicijn te ontwikkelen, of dat de generatie na mij dat doet; ik heb eraan bijgedragen. Daar gaat het om. Er was een spin-off nodig om dat voor elkaar te krijgen. Medicijnontwikkeling vergt veel routinematig werk volgens een vast stramien, wat minder past binnen de academische insteek van voortdurend grenzen verleggen.’

De stap naar de mens was bloedspannend

Je hebt dus twee banen: hoogleraar en ceo. Hoe combineer je dat?

‘Nadat onze drie jongens het huis uit waren, zeiden mijn vrouw en ik laten we niet in de valkuil trappen dat we nóg meer gaan werken. Natuurlijk is dat toch gebeurd, en met veel plezier hoor. Door de week ben ik 60 uur bezig en in het weekend knoop ik er nog zo’n 10 uur aan vast. Om alles draaiende te houden is veel geld nodig. Daarom besteed ik flink wat tijd aan subsidieaanvragen en onderzoeksvoorstellen schrijven, maar daarnaast heb ik ook een representatieve functie, zowel voor het Radboudumc als voor Khondrion.’

Khondrion onderzoekt het potentiële medicijn KH176. Wat voor stof is dat?

‘Mensen met een mitochondriële ziekte hebben een hele trits, vaak vergelijkbare, cellulaire afwijkingen. Die kun je niet allemaal aanpakken; je moet een keuze maken. Daarom hebben we wiskundigen naar onze data laten kijken om een rangorde aan te brengen: waar moeten we ingrijpen voor het meeste effect? Aan de hand van hun bevindingen heb ik besloten ons te richten op de redoxstatus corrigeren door bijvoorbeeld het overschot aan radicalen weg te vangen. Daarvoor hebben we KH176 ontwikkeld. Daarmee zagen we bij een muismodel van het Leighsyndroom een duidelijke verbetering in de motoriek en de spierkracht.’

Maar werkt het ook bij de mens?

‘Dat weten we nog niet, maar de fase 1-studie hebben we in 2015 goed doorstaan. Dertig gezonde mannelijke vrijwilligers kregen een steeds hogere dosis KH176 toegediend. De stap naar de mens vond ik echt bloedspannend. Je maakt eerst iets in het lab, doet veiligheidsonderzoek en test de stof op cellen en dieren. Maar dat alles biedt natuurlijk geen garantie.

Sinds oktober vorig jaar loopt er in Nijmegen een klinische fase 2-studie met twintig patiënten in een crossover design. Om zelfs maar de schijn van belangenverstrengeling te voorkomen, moet ik uit de buurt blijven. Ik weet alleen dat er klinisch tot op heden geen gekke dingen zijn gebeurd. Dat blijft natuurlijk een zorg. Het metabolisme van een patiënt met een mitochondriële ziekte is wat brozer dan van een gezonde proefpersoon. Voor de zekerheid lagen de studiedeelnemers daarom de eerste drie dagen op de intensive care. Voor hen is het heel intensief.’

Wanneer is de KH176-proef een succes?

‘Bij muizen zagen we een verbetering in de motoriek. Primair testen we daarop, maar we testen ook op positieve effecten voor andere orgaansystemen. De fase 2 is pas een succes als KH176 veilig is, voor in dit geval volwassenen met een mitochondriële ziekte, en als we een positief effect van het potentiele medicijn kunnen aantonen. Eind 2017 verwachten wij alle resultaten beschikbaar te hebben.’

Wiskundigen hebben ons geholpen met de data

Binnen het Radboudumc help je bij de ontwikkeling van nanomedicijnen. Gaan patiënten daar baat bij hebben?

‘Daar verwacht ik veel van. Ook voor andere ziektes trouwens, zoals Parkinson. Neem KH176. Dat is natuurlijk een prachtig stofje, maar hoe goed het misschien ook werkt, net als bij alle andere medicijnen die systemisch worden toegediend, zijn er altijd bijwerkingen. Misschien is het wel beter om het medicijn gericht naar bepaalde plekken te sturen, bijvoorbeeld naar de hersenen om de cellen daar een boost te geven. Nanomedicijnen kunnen ons helpen een compound zodanig te verpakken dat het lichaam hem opneemt, hij de bloedhersenbarrière en membranen passeert en uiteindelijk in de mitochondriën belandt.’

Staan je patiënten er over tien jaar echt beter voor?

‘Ik reken op een vergelijkbare ontwikkeling in mijn vakgebied als in de oncologie. Kankerpatiënten gingen vroeger allemaal dood; nu is kanker in veel gevallen een chronische aandoening geworden. Dat verwacht ik over tien jaar ook bij mitochondriële ziektes. Ik denk dat er dan een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven is.’