Screenen van grote aantallen stoffen om potentiële medicijnen te vinden is uit. Maar slím screenen niet, zegt Herbert Waldmann. De Duitse hoogleraar is directeur van het nieuw opgerichte Chemical Genomics Centre.

Herbert Waldmann (49) heeft drie banen. Hij is hoogleraar Organische Chemie in Dortmund, hoofd van de afdeling Chemische Biologie van het Max-Planck-Institut voor Moleculaire Fysiologie én directeur van het Chemical Genomics Centre (CGC). Chemical genomics is de bestudering van de reactie van het genoom op chemische stoffen. Meer specifiek: hoe moduleren farmaceutisch actieve stoffen – vaak kleine moleculen –genexpressie, eiwitsynthese of werking van enzymen in een cel?

Tien, twintig jaar geleden leefde de gedachte dat er als er maar genoeg stoffen gesynthetiseerd en getest worden, daar dan gegarandeerd een potentieel medicijn bij zou zitten. De hoge verwachtingen rond deze eerste generatie combinatoriële chemie zijn volgens Waldmann zeker niet ingelost. “Het was een verspilling van middelen. De chemische ruimte, het aantal mogelijke stoffen, is zo groot dat met blind zoeken de trefkans erg klein is. Het is tijd om het slimmer aan te pakken.” Dat hoopt Waldmann te doen in zijn nieuwe CGC waar zes Max-Planck-instituten samenwerken met de bedrijven Schering, Merck en Organon.

Deze zomer was Waldmann in Amsterdam om te spreken op MCR 2006, een internationale conferentie over multicomponentreacties en daaraan gerelateerde chemie. Hij hoopt dat het CGC een rolmodel zal worden voor een succesvolle Europese samenwerking tussen de industrie en de academische wereld. Maar Waldmann is ook erg onder de indruk van het topinstituut Farma. “Erg ongebruikelijk om op deze schaal industrie en universiteiten te laten samenwerken. Het hele land lijkt de handen ineen te slaan onder de gezamenlijke noemer van het topinstituut.” C2W sprak de organisch chemicus over de nieuwe ontwikkelingen op het kruispunt van de chemie en biologie.

In het Chemical Genomics Centre werken verschillende farmaceutische bedrijven samen. Heeft de sector open innovatie omarmd?

“Nog niet helemaal. Maar niemand, zelfs niet het grootste farmabedrijf, kan alles alleen doen. Het gebied is te breed, de technologie te divers en de kosten zijn te hoog om nog solo te kunnen opereren. Dat geldt helemaal voor middelgrote bedrijven als Organon. Open innovatie wordt dan een noodzaak. Binnen CGC wisselen we veel kennis uit. Zo lang er sprake is van wederzijds respect en begrip, profiteert iedereen daarvan. Het mag geen outsourcing worden of een goedkope dienstverlening voor de bedrijven, en het kan niet een makkelijke geldbron voor de universitaire partners zijn. Dan werkt het niet. De wetenschap moet de motor zijn achter de samenwerking. Binnen het CGC doen we fundamenteel onderzoek aan onopgeloste problemen. Als daar voor de deelnemende bedrijven relevante zaken uitkomen, dan zullen ze die zelf verder uitwerken. De bedrijven sturen dus niet direct het onderzoek maar beïnvloeden wel de globale richting.”

Het NIH (National Institutes of Health) in de Verenigde Staten heeft ook een groot chemical genomics-programma gestart. Waarin verschilt het CGC hiervan?

“Het doel van het Amerikaanse programma is om massa te creëren. Het is alleen bedoeld voor universiteiten, want alles is openbaar. Het idee is om technologie te ontwikkelen waarmee stoffenbibliotheken kunnen worden gemaakt. Het heeft meer weg van de eerste generatie combinatoriële chemie. Ik ben daar niet op tegen, maar het CGC heeft een andere insteek. Wij werken kleinschaliger, gedreven vanuit de wetenschappelijke vraagstelling.”

Is de eerste generatie combinatoriële chemie een geval van overschatting van de kracht van de technologie?

“Ja, maar er heerste een echt goldrush-gevoel, genoomtechnologie was ook in opkomst. Het leek haalbaar. Binnen de farmaceutische industrie is inmiddels een versobering opgetreden. Ze weten dat ze te veel gericht waren op technologie. Het lijkt op de gang van zaken rond molecular modelling: een nieuwe technologie komt op en men verwacht dat het alle problemen oplost. Dan blijkt dat technologie geen wetenschappelijke problemen oplost. Het werkt andersom: als de wetenschap bekend is, kan de technologie voor een enorme versnelling zorgen. Voorbeeld is de man op de maan. De kennis rond raketten was in de jaren dertig en veertig ontwikkeld en daarom konden de Amerikanen een man op de maan zetten. Tegenvoorbeeld is de War On Cancer die Ronald Reagan afkondigde. De ambitie was om binnen tien, twintig jaar kanker volledig uit te bannen. Maar de kennis was er niet, dus hoeveel geld er ook heen ging, de oplossing kwam niet.”

 

Is de natuur de perfecte leverancier van potentiële nieuwe medicijnen?

“Er is een discussie gaande of alle leads uit de natuur al bekend zijn. Mijn persoonlijk gevoel zegt van niet. Er zijn zelfs hele organismen, diep in de zee bijvoorbeeld, waar nooit goed naar gekeken is. Het gros van de nu bekende natuurstoffen komt uit planten. Wie weet wat bacteriën en schimmels nog kunnen bijdragen? Het interessante van bacteriën is dat zij in gemeenschappen leven. Om te kunnen samenleven, moeten ze elkaar in balans houden, dat gebeurt chemisch, door de uitscheiding van stoffen. Volgens mij begrijpen we daar nog slechts een fractie van.”

Is het beeld van een medicijn dat aangrijpt op een enkele receptor niet te simplistisch?

“Ja, het gaat om het systeem. Ver­gelijk het met een computernetwerk. Als het goed is kan een server crashen zonder dat de gebruiker het merkt. Het systeem is redundant, net zoals in de cel. Als je het gedrag van het systeem echt wilt veranderen, zul je op verschillende punten moeten ingrijpen. Anders nemen andere metabole routes het werk gewoon over. Ik durf te wedden dat de meerderheid van huidige medicijnen op meerdere plaatsen aangrijpt en dus niet een enkele receptor blokkeert. Als dit zo is, moeten we op een heel andere manier medicijnen ontwerpen. Met alle bijwerkingen zou niemand vandaag de dag nog aspirine hebben ontwikkeld. Toch werkt het voor een reeks van aandoeningen heel goed.”

Dan zal er een verschuiving optreden van receptorniveau naar cellen of organismen in de screening?

“Zeker. Dat is precies wat de farmaceutische bedrijven deden tot de jaren vijftig of zestig, omdat de moleculaire middelen ontbraken. Na afgedaald te zijn tot het moleculaire niveau blijkt toch dat de biologische essentie een niveau hoger zit, in het netwerk van chemische reacties en de regulatie daarvan. Het is wat de agrochemische industrie altijd al heeft gedaan: zij gebruikt hele organismen, planten en insecten, als test. De farmaceutische industrie schuift wat meer die kant op.”

In hoeverre zal de biotechnologie de organische chemie gaan verdringen?

“Allebei zijn waardevol. In de praktijk kun je zeggen dat voor de komende decennia het gros van de medicijnen zal bestaan uit kleine moleculen geproduceerd door organisch chemici. Daarnaast zijn biologicals natuurlijk een succesverhaal en moet je alles doen om de patiënt te genezen. Novartis heeft een antilichaam ontwikkeld dat enkele weken in de bloedbaan van astmapatiënten circuleert en waardoor de allergische reacties minder optreden. Als het maar werkt.”

Wat is eigenlijk het grote voordeel van kleine moleculen?

“Ze zijn makkelijker te maken, eenvoudiger in te nemen, maar er is ook een fundamentele reden. Elk eiwit is onderdeel van een eiwitcomplex, met suikers eraan vast, vaak gesitueerd op een membraan. De natuur heeft altijd gebruikgemaakt van kleine moleculen om de activiteit van eiwitten te moduleren. Daarom zijn het natuurlijke inhibitors. Er is dus al een proof-of-concept in de natuur. Dat is de wetenschappelijke reden om chemie te bedrijven.”

Maar heeft de organische chemie inmiddels niet de grens bereikt van wat mogelijk is?

“Nee, zeker niet. Bepaalde kleine moleculen konden we tien jaar geleden echt niet maken op kilogramschaal. Inmiddels kunnen farmaceutische bedrijven een 30-stapssynthese commercieel uitwerken als de noodzaak er is. Ik ben afgestudeerd in 1985 op suikerchemie. Als je me toen gezegd had dat Organon Arixtra bestaande uit vijf aan elkaar gekoppelde suikers op de markt zou brengen, had ik je voor gek verklaard en gezegd dat dat onmogelijk was. Dat is echt een doorbraak geweest. Je kunt je overigens afvragen of Organon dat nu nog zou doen. Een ander voorbeeld is discodermolide afkomstig uit sponzen met een antikankerwerking. Een bijzonder ingewikkeld polyketide. Het is chemici van Novartis gelukt hier 50 gram van te maken in een 39-stapssynthese. In de klinische tests bleken er problemen te zijn, maar de organische chemie was niet de beperkende factor.”

In hoeverre is George Whitesides, ’s werelds meest geciteerde chemicus, een inspiratie geweest?

“Hij heeft mij laten zien dat wetenschap breed is en dat het mogelijk is om de volle breedte te overzien en intellectueel te bevatten. Toen ik als postdoc bij hem in Harvard werkte, was mijn kamergenoot konijnen aan het slachten voor een immunologisch onderzoek, een andere collega wilde een vaste stof maken die niet broos was, weer een ander was een oppervlak aan het modificeren. Ikzelf was met een enzym C-C-verbindingen aan het maken. Whitesides liet zien dat het mogelijk was om zo breed te werken. Dat heeft mij tot op de dag van vandaag geïnspireerd. Bewust probeer ik vertakkingen in het onderzoek aan te brengen naar gebieden waar ik weinig of niks van weet, als bio- of cheminformatica. Nieuwe concepten begrijpen, op waarde schatten en mee terugnemen naar de wereld van de organische chemie is een van de dingen waar ik trots op ben.”|