Een overactief afweersysteem veroorzaakt al gauw schade aan de longen, zo bleek ook bij ernstige COVID-19. Bij ernstige astma is er nog iets bijzonders aan de hand: slijmproppen met scherpe eiwitkristallen houden de afweer aan de gang. Antilichamen blijken het tij te kunnen keren.

Kennis over astma kan het COVID-19-onderzoek helpen, en vice versa. ‘De afweermechanismen die bij astma een rol spelen, zoals antigeenpresentatie en stimulatie van afweercellen, zie je terug ook bij virusinfecties zoals COVID-19’, zegt de Gentse hoogleraar longziekten Bart Lambrecht, expert op gebied van astma en allergie. Hij is directeur van het ontstekingsonderzoekscentrum van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) aan de Universiteit Gent, waar hij met driehonderd medewerkers onder meer muismodellen bestudeert voor het RS-virus, dat verkoudheid en longontsteking kan veroorzaken. Het afgelopen jaar verlegde het onderzoek zich naar COVID-19.

‘De overmatige afweerreactie in de longen is het fundamentele probleem bij COVID-19’

De long is een heel delicaat gasuitwisselingsorgaan. Via de dunne wandjes van de longblaasjes – een cellaag dik – kunnen ziekteverwekkers makkelijk binnendringen. ‘Dat vraagt om een sterke verdediging zonder dat er een ontstekingsmechanisme nodig is, want deze wandjes kunnen niet veel verdragen’, legt Lambrecht uit. En daar heeft de evolutie iets heel elegants op gevonden: een specifieke longmacrofaag die niet in het longweefsel zit, maar aan de luchtzijde op de buitenkant van het longepitheel. ‘Het zijn de stofzuigers van de longen. Ze eten virussen, bacteriën, dode cellen en roetdeeltjes op en maken ze zo onschadelijk, zonder dat er een afweerreactie aan te pas komt. Dat is uniek voor de long. Maar wat doet het coronavirus? Die infecteert de stofzuigers en maakt ze kapot, waardoor ze worden vervangen worden door nieuw gerekruteerde ‘gewone’ monocyten en macrofagen, die juist veel ontstekingscellen produceren en in de longblaasjes een cytokinenstorm veroorzaken. Die overmatige afweerreactie is het fundamentele probleem bij COVID-19.’

Puffertje

De groeifactor GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) speelt een rol bij het uitrijpen en in stand houden van de longmacrofagen. Pieter Hiemstra, hoofd van het researchlaboratorium longziekten van het LUMC, gebruikt deze groeifactor bijvoorbeeld om met het longepitheel-celkweekmodel van de afdeling virologie te kijken hoe hij monocyten die kant op te sturen. ‘Zo hebben we kunnen laten zien hoe de macrofagen het epitheel helpen te herstellen als het beschadigd is, en deze helpen antimicrobiële peptiden te maken die micro-organismen kunnen doden’, aldus de medisch bioloog.

Lambrecht heeft dit principe nu in de kliniek getest. ‘Voor onze COVID-19-studie hebben we die groeifactor via een puffertje aan 81 mensen met COVID-19 toegediend om de monocyten in de longblaasjes het signaal te geven zo snel mogelijk een longmacrofaag te worden en de stofzuigerfunctie te hervatten’, zegt Lambrecht. ‘Na vijf dagen zagen we de zuurstofopname fors verbeteren. Ook zagen we een betere immuunrespons tegen het virus.’ In Amerika lopen nu twee grote studies met hetzelfde protocol. ‘Het is mooi om te zien dat resultaten van recent fundamenteel onderzoek nu al leiden tot een geslaagde behandeling’, glundert arts-onderzoeker Lambrecht.

Een belangrijke vraag afgelopen jaar binnen het astmaonderzoek was of mensen met astma nu meer of minder risico op een ernstige COVID-19 hebben. ‘Daar is nog altijd geen consensus over’, stelt Lambrecht. Astmamedicatie vermindert de expressie van de ACE2-receptor die het virus nodig heeft om in de cellen te komen. ‘De meeste studies tonen dan ook aan dat een corona-infectie niet ernstiger verloopt als je astma hebt.’

Te eenzijdig beeld

Volgens Lambrecht hebben de meeste artsen een te eenzijdig beeld van astma. Ze denken dat de ziekte homogeen verdeeld is over de hele long waarbij de vernauwing van de luchtwegen wordt veroorzaakt door ontsteking en contractie van gladdespiercellen rondom de luchtwegen. Hier zijn ook medicijnen tegen. Lambrecht: ‘Wij denken echter dat ernstige astma zich vooral afspeelt rondom hotspots in de long waar slijmproppen de kleine luchtwegen jarenlang verstoppen. Als het al lukt om een slijmprop op te hoesten, is die heel elastisch en plakkerig. Het heeft de consistentie van droge lijm.’

Hiemstra begrijpt wel hoe dat komt. Artsen zijn vooral bezig met het behandelen van de ziekte, niet hoe die is ontstaan. ‘Astma is een heel heterogene aandoening die vaak redelijk goed te controleren is met inhalatiesteroïden en luchtwegverwijders. Maar in een subgroep van patiënten is de ziekte moeilijk onder controle te houden. Juist voor die patiënten is het belangrijk te zoeken naar andere vormen van behandeling. Ik denk dat er niet veel longartsen zijn die het fenomeen Charcot-Leydenkristallen kennen.’

‘Mooi dat recent fundamenteel onderzoek nu al leidt tot een geslaagde behandeling’

Bart Lambrecht

Aan het ontstaan van deze Charcot-Leydenkristallen in longslijmproppen, een indicator voor zogenoemde eosinofiele astma, heeft Lambrecht de afgelopen jaren baanbrekend onderzoek gedaan. Volgens de longarts begint het hele proces met cytokine IL-13, een signaalstof van het afweersysteem die ervoor zorgt dat het longslijmvlies een afwijkend type slijmmolecuul produceert. Op dat slijm komen zogenoemde eosinofielen af, witte bloedlichaampjes die als afweerreactie waterstofperoxide produceren, waardoor de afwijkende slijmmoleculen gaan crosslinken en de taaie slijmproppen ontstaan.

Wanneer deze eosinofielen afsterven, komen er eiwitten vrij die spontaan kristalliseren tot spitse bipiramidale kristallen. ‘Dat is heel bijzonder, want eiwit kristalliseert niet spontaan’, zegt Lambrecht. ‘De kristalletjes vormen samen met de slijmprop een soort kleverig prikkeldraad dat het longslijmvlies continu stimuleert tot slijmproductie, waardoor de afweerreactie in stand blijft. We ontdekten dat de kristallen opgebouwd zijn uit het eiwit galectin-10, dat door eosinofielen wordt geproduceerd. Via kristallografie met kristallen van een patiënt in een synchrotron, kwamen we er achter dat het aminozuur tyrosine op positie 69 in het eiwit heel belangrijk is voor de kristalvorming.’

Legoblokje

De huidige behandeling van ernstig astma is erop gericht om de vorming van meer eosinofielen te blokkeren, maar als er eenmaal een slijmprop met kristallen is, kunnen we daar niet al te veel meer van verwachten. Die behandeling lost de bestaande schade niet op. Lambrecht: ‘We hebben daarom antilichamen ontwikkeld die specifiek binden aan tyrosine 69. Dit is zeg maar het nopje van een legoblokje om de blokjes aan elkaar te klikken. Door dat nopje af te schermen stopt niet alleen de kristalvorming, het breekt ook het gevormde kristal af. De ‘blokjes’ aan het uiteinde van het kristal vallen er namelijk continu af en keren weer terug: een metastabiel evenwicht. De antilichamen blokkeren ook de terugkeer.’

Deze veelbelovende therapie beschreef Lambrecht vorig jaar in Science. Het Gentse biotechbedrijf Argenx gaat de antilichamen verder gaan ontwikkelen en testen op patiënten. Lambrecht gaat verder met het uitpluizen wat er zich nu precies afspeelt in de omgeving van zo’n slijmprop in de luchtwegen. Daar heeft hij net een ERC Advanced Grant en de Belgische Methusalembeurs van € 5 miljoen voor gekregen.

Illustratie Covid19 - NIEUW-1

A. Gezonde toestand

Beeld: The Videomatic

Aan het eind van de kleinste vertakkingen van de luchtwegen bevinden zich longblaasjes (alveoli) in trossen. De bolvormige zakjes hebben een dunne wand ter dikte van één laagje cellen voor efficiënte gasuitwisseling tussen lucht en haarvaten. De longmacrofagen houden als een soort stofzuiger de longblaasjes schoon en ruimen bijvoorbeeld roetdeeltjes, sigarettenrook en ziekteverwekkers op.

Illustratie Covid19 - NIEUW-2

B. COVID-19

Beeld: The Videomatic

Het coronavirus infecteert de longblaasjes en haarvaten. Aangetaste haarvaatjes lekken vocht (oedeem) in de longblaasjes, waardoor ze als het ware verdrinken. De wand wordt door de ontsteking dikker en gasuitwisseling gaat steeds moeilijker. De stofzuigercellen zijn verdwenen en vervangen door nieuw gerekruteerde ontstekingscellen die overmatig ontstekingsstoffen en cytokines zoals IL1, IL6 en complement gaan maken. Dit is de cytokinenstorm.

Illustratie Covid19 - NIEUW-3

C. Huidige behandeling

Beeld: The Videomatic

De longblaasjes worden open gehouden met kunstmatige beademing. Om de gasuitwisseling moeizaam gaat, geeft men geeft ook extra zuurstof. Verder wordt dexametasone toegediend om de ontstekingscellen te laten afsterven en de cytokinestorm te dempen.