De belofte van lab-on-a-chip

Veel technologie moet tegenwoordig zo klein en handzaam mogelijk zijn, en dat geldt ook in het laboratorium. Waar spectrometers of andere analyseapparaten vroeger halve labs in beslag namen, staan ze tegenwoordig gewoon op een tafel en kun je ze soms zelfs in je hand houden. Door deze ontwikkelingen is zijn ook de ontwikkelingen rondom labs-on-a-chip razendsnel gegaan. Onderzoekers publiceren de ene na de andere interessante toepassing. Maar hoeveel hiervan vinden ook echt hun weg naar de laboratoria?

Het geheim achter het lab-on-a-chip-concept is microfluïdica. De chips bevatten minuscule kanaaltjes, waar vloeistof of gas met microfluïdische krachten doorheen worden gestuwd. Onderweg vinden verschillende functionele stappen plaats, zoals analyse, menging of juist scheiding. De labs-on-a-chip kennen verschillende voordelen. Zo is er weinig materiaal voor nodig en kun je de processen makkelijk aanpassen en analyses snel en efficiënt uitvoeren.

‘PCR-on-a-chip laat mooi zien hoe dit concept allerlei processen efficiënter kan maken’

De eerste lab-on-a-chip, ontwikkeld in 1979, was een gaschromatograaf. Met name in de laatste twee decennia is de technologie sterk ontwikkeld; de mogelijkheden lijken inmiddels haast eindeloos. Onderzoekers ontwikkelen de chips als sensoren, gebruiken ze voor synthese en het bouwen van celstructuren of zetten ze in voor verschillende analyses, zoals chromatografie, elektroforese en zelfs DNA-microarrays. De achterliggende principes blijken bovendien ook waardevol voor andere toepassingen, zoals het verbeteren van hypergepolariseerde NMR.

PCR-on-a-chip

Ook in de huidige coronacrisis kunnen de chips nuttig zijn. Het Vlaamse bedrijf MiDiagnostics kondigde in 2021 aan dat het met PCR-on-a-chip binnen een kwartier een coronatestuitslag kon geven die even betrouwbaar is als een klassieke PCR-test. ‘Het is een mooi voorbeeld van hoe lab-on-a-chip allerlei processen kan versnellen en efficiënter kan maken’, vertelt Pol van Dorpe, onderzoeker bij het Vlaamse onderzoekcentrum IMEC, dat betrokken was bij de ontwikkeling van deze techniek. ‘De minuscule kanaaltjes van de chip zorgen er namelijk voor dat de temperatuurswisselingen van de PCR tot twintig keer sneller gaan, en dat bespaart een hoop tijd.’

De PCR-on-a-chip wordt nu getest op de luchthaven van Brussel. Daarbij moet onder meer blijken of de PCR ook werkt met een ademtest die bij IMEC is ontwikkeld. Van Dorpe: ‘Bij die test vangen we de druppels in je adem op, en die analyseren we met de PCR. Dit blijkt gevoeliger dan de antigeensneltesten die we nu hebben.’

IMEC bouwt ook andere soorten labs-on-a-chip, met name voor biologische metingen in bijvoorbeeld een ziekenhuis. Het ontwerpen van deze chips gaat in stappen: ‘We kijken eerst wat we willen meten, en daarna hoe je dit precies in beeld kunt krijgen’, zegt Van Dorpe. ‘Je kunt bijvoorbeeld kijken naar de oppervlaktechemie van een virus of bacterie, en die aan je sensor laten binden, of juist cellen een kleur geven en dan gezonde en zieke cellen op basis van hun kleur van elkaar onderscheiden.’

Het daadwerkelijk in elkaar zetten van deze chips is nog niet zo makkelijk. Er zijn al wel standaardchips op de markt, maar een specifieke reactie vraagt toch vaak om extra knutselwerk. ‘Je merkt dat de verschillende bedrijven nog vrij individueel opereren en dat er geen standaard is’, zegt Van Dorpe. ‘Dus je moet zelf op zoek naar de onderdelen die bij jouw wens passen. Daar moet je wel de expertise voor hebben.’

Eiwitten evolueren

Dat merkte ook John van der Oost, hoogleraar microbiologie aan Wageningen UR. Hij kwam toevallig in gesprek met een onderzoeker die in Delft met labs-on-a-chip had gewerkt. ‘We waren allebei nieuwsgierig of we zogenoemde laboratoriumevolutie konden verbeteren met lab-on-a-chip-technologie. Zonder hem waren we daar nooit aan begonnen, maar nu konden we de krachten bundelen en het uitproberen.’

Het idee van laboratoriumevolutie is dat onderzoekers het gen dat codeert voor een interessant enzym, vermeerderen op zo’n manier dat er willekeurige foutjes ontstaan. De varianten die dan ontstaan, testen ze in bacteriën, zegt Van der Oost: ‘Met een screening van de enzymactiviteit in die bacteriën kijk je of hier wellicht varianten bij zitten die beter zijn dan het origineel.’

In plaats van de traditionele E. coli-bacteriën gebruiken Van der Oost en zijn collega’s nu ook microfluïdica om kleine compartimenten te maken. In deze compartimenten laten ze de genen tot expressie komen, zodat het enzym wordt aangemaakt. ‘In dit geval kijken we naar variaties op een enzym dat vooral goed werkt bij hoge temperaturen.’

‘Het moet kunnen, maar we lopen toch telkens weer tegen obstakels aan’

Na de variatiestap gaan de aangepaste enzymen door de kanaaltjes naar een sorteerder. ‘Daar is het 20 graden, en als het eiwit op de juiste manier is aangepast, knipt het een molecuul door. Dan komt er een fluorescent signaal vrij. Door de fluorescente compartimenten te selecteren, vind je de goede eiwitten en de bijbehorende genen.’

De afzonderlijke onderdelen hebben de onderzoekers inmiddels al redelijk onder controle, maar ze moeten het systeem nog in zijn totaliteit gaan testen. ‘Het moet kunnen, de stappen staan allemaal beschreven in de literatuur, maar we lopen toch telkens weer tegen obstakels aan’, vertelt Van der Oost. ‘Zo moet je bijvoorbeeld zorgen dat elk compartiment één gen bevat, anders weet je niet welke variant verantwoordelijk is voor het goede resultaat. Dit is wel op te lossen door het selectieproces meerdere rondes te herhalen en zo vals-positieven eruit te halen, maar het blijft puzzelen.’

Hoewel het systeem zich nog moet bewijzen, ziet Van der Oost dergelijke toepassingen wel als de toekomst van de biotechnologie: ‘Dit is zeker veelbelovend, omdat je zo in theorie veel meer varianten tegelijk kunt screenen. Het is kleinschaliger, en als het inderdaad efficiënter blijkt, dan moeten we het echt serieus gaan nemen.’ Wel is ook hier de standaardisatie een punt van aandacht: ‘Het zou mooi zijn als niet iedereen het wiel opnieuw hoeft uit te vinden.’

Organen nabootsen

De ontwikkelingen rondom labs-on-a-chip doen ook heel nieuwe vakgebieden ontstaan. Een van de jongste aftakkingen is het veld van de organen-op-een-chip. Hoewel de twee vakgebieden deels overlappen en ook informatie uitwisselen, heeft het concept ‘organ-on-a-chip’ echt een andere insteek. ‘Wij laten cellen in de chip groeien, en proberen zo delen van organen na te bootsen op een chip’, vertelt Christine Mummery, hoogleraar Ontwikkelingsbiologie aan het LUMC en coördinator van het Netherlands Organ-on-a-Chip Initiative (NOCI). ‘Met de microfluïdische flow kun je dan de doorstroming van bloed of een andere lichaamsvloeistof nabootsen.’

Deze toepassingen van chips staan sterk in de belangstelling omdat die veel voordelen kunnen bieden bij het testen van medicijnen en behandelingen. ‘Zonder proefpersoon of proefdier kunnen we toch de processen in het lichaam redelijk goed nabootsen’, zegt Mummery. Het nabootsen gaat sowieso beter dan met de klassieke methode, waarbij onderzoekers de cellen op een plaat kweken. Mummery: ‘Zo’n plat substraat zorgt voor stress in de cellen, omdat ze normaal in 3D groeien. In een chip groeien ze veel meer zoals ze in een lichaam ook groeien, en gedragen ze zich dus ook realistischer.’

Deze 3D-structuren kunnen statisch zijn, en in feite een soort mal vormen waarin de cellen groeien, maar ze kunnen ook bewegen. Zo zijn er inmiddels al bewegende darmstelsels en slokdarmen gemaakt, en zelfs bewegende stukjes long en hart. ‘Door de 3D-techniek zien we dingen die we eerst niet wisten’, vertelt Mummery. ‘Zo blijkt bij sommige ziektes de omringende gladde spier verder van de bloedvatwand te zitten dan in gezond weefsel, wat het bloedvat zwakker maakt. Dat hadden we in 2D nooit ontdekt.’

Grote belofte

Hoewel de belofte groot is, heeft het vakgebied nog geen echte toepassingen opgeleverd. ‘Het wordt tijd om de belofte waar te maken’, zegt Mummery. ‘Daar werken we nu hard aan, samen met alle vakgebieden die hierbij betrokken zijn.’ Er zijn inmiddels al wel veel verschillende organen onderzocht, zoals de darmen, bloedvaten en zelfs het brein. Het onderzoek naar de lever en de long loopt momenteel voorop, zegt Mummery: ‘We hopen op een van die gebieden binnenkort het eerste orgaan-op-een-chip te lanceren dat werkelijk helpt bij medicijnontwikkeling.’

Op andere lab-on-a-chip-gebieden zijn er al wel toepassingen op de markt, bijvoorbeeld binnen de DNA-sequencing. Daarbij zijn al veel nieuwe toepassingen mogelijk gemaakt. Voor eenvoudige testen is deze techniek echter nog niet echt in gebruik, onder meer vanwege de kosten. Van Dorpe: ‘De productie kost op grote schaal niet veel, maar toch nog te veel om te kunnen concurreren met lateral flow-testen. We moeten er dus voor zorgen dat onze chips meer mogelijkheden bieden en beter werken. Dan hebben de meerwaarde te pakken, en dan kunnen we mensen uiteindelijk wel degelijk overtuigen.’