Het 'sponsmodel'

Amfotericine doodt cellen niet door extra ionkanalen te vormen in hun celmembranen, maar door de sterolen uit die membranen te zuigen. Dat melden Amerikaanse onderzoekers die het mechanisme dankzij NMR voor het eerst in beeld hebben weten te krrijgen.

Het zou de weg moeten wijzen naar medicijnen die minder schadelijk voor de patiënt zijn. Amfotericine wordt al 50 jaar ingezet tegen ernstige gist- en schimmelinfecties. Maar het valt ook menselijke cellen aan en is daardoor zó toxisch dat je heel voorzichtig moet doseren: een beetje te veel en de patiënt gaat dáár aan dood in plaats van aan de schimmel.

Tot nu toe werd vrijwel algemeen aangenomen dat die toxiciteit wordt veroorzaakt doordat amfotericine aggregaten in de lipide bilaag van de celwand vormt. Die zouden werken als een soort ionkanalen, die metaalionen doorlaten die de inwendige processen van de cel op fatale wijze verstoren.

Maar niemand wist het zeker. Probleem was vooral dat de 3D-structuur van amfotericine onbekend was: zoiets helder je bij voorkeur op met röntgenkristallografie maar het spul wilde niet uitkristalliseren. Hoe de combinatie met een celmembraan er uit zou zien, was al helemaal duister.

In Nature Chemical Biology melden Martin Burke, Chad Rienstra en collega’s van de University of Illinois nu dat ze solid state NMR-methodes hebben ontwikkeld waarmee ze die laatste combinatie wel in beeld wisten te krijgen. En daar kwam uit dat die ionkanalen wel worden gevormd maar dat nog geen 5 procent van het medicijn daar daadwerkelijk bij betrokken is.

De rest vormt ook aggregaten, maar dan veel grotere die op de buitenkant van het membraan zitten. Daar zuigen ze als een moleculaire spons de sterolen uit: ergosterol bij een gistcel, cholesterol bij een menselijke cel. Sterolengebrek lijkt de voornaamste reden dat die cellen kort daarop afsterven.

Met transmissie-elektronenmicroscopie kun je achteraf deze aggregaten gewoon buiten op de cel zien zitten.

Dat amfotericine ergosterol opzoog, was overigens al eerder bekend. Maar hoe, was onduidelijk. En ook niet dat dit mechanisme zo belangrijk is.

De consequentie is dat je een variatie op amfotericine moet zien te verzinnen die wel ergosterol zuigt maar geen cholesterol, en dus alleen gist- en schimmelcellen aantast. Vorig jaar presenteerde dezelfde onderzoeksgroep al zoiets in JACS: één OH-groep vervangen door een simpele H bleek voldoende. Waartom is onduidelijk; eigenlijk werd aangenomen dat die OH-groep essentieel is voor het binden van beide sterolen, en het feit dat ergosterol nog steeds wordt gebonden als je hem weglaat betekent automatisch dat het bindingsmechanisme anders moet werken dan gedacht. Vast staat dat deze stof in vitro inderdaad gistcellen doodt maar menselijke cellen met rust laat; men is het nu voorzichtig met proefdieren aan het proberen.

bron: University of Illinois

Onderwerpen